면역항암제의 개발 = 암과 면역세포에 두 팔을 !

CAR-T vs. 이중항체

https://www.fiercebiotech.com/biotech/galapagos-finally-takes-ma-plunge-spending-251m-car-t-push

갈라파고스가 CAR-T 관련 업체를 2개 인수했다는 기사를 보다가 문득 궁금증이 들었다. 

CAR-T에서 CAR은 Chimeric Antigen Receptor인데, 갑자기 왜 Humanized Antibody Library가 등장하지 ? 

항체(Antibody)와 수용체(Receptor)는 항원(Antigen)에 결합하냐 아니면 세포표면 수용체(Receptor)이냐로 구분할 수 있을 것 같다. 이게 무슨 얘기냐면, 기본적으로 체내는 Receptor 결합을 통해 신호가 전달되고 작동이 되는데, Antibody는 꼭 신호전달의 역할을 하는 것은 아니고 상황에 따라 Antigen에 결합함으로써 신호를 억제할수도, 신호를 전달할수도, 또는 단백질을 표지할수도 있는 것이다.

CAR는 결국 항체(Antibody)의 개념과 수용체(Receptor)의 개념이 합쳐진 것인데, 한 쪽은 Antibody로써 Antigen(Epitope)에 결합하고, 한 쪽은 Receptor로써 T Cell Activation을 하는 것이다. Tumor Bininding Domain이 Antibody, Signaling Domain이 Receptor라고 생각하면 쉽다.

CAR-T 작용기전

이렇게 생각해보니 결국 CAR-T도 이중항체와 비슷하다는 생각이 드는데, 이중항체는 양쪽이 Antibody이기는 하지만, 한 쪽은 Antibody로써 Antigen(Epitope)에 결합하고, 한 쪽은 또 다른 Antibody로써 Immune Cell Activation을 한다. 즉, 암세포와 면역세포에 하나씩 붙는 것이다. (예를 들어 CD3는 TCR의 일부로 T Cell Sruface에 존재하며, aCD3와 결합 시 T Cell Activation을 한다. TCR에 의한 신호전달이 필요없어지는 셈이다.)

이중항체 작용기전

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이러다 보니 왜 이중항체가 아니고 세포치료제를 개발하냐라는 의문에 도달하게 됐다. 처음 생각은 환자의 체내에 면역시스템이 정상적으로 작동할 경우에는 이중항체가 유리하고, 면역시스템이 망가져 있는 경우에는 외부에서 면역세포를 주입하는 세포치료제가 유리할 것이라고 봤다. 그런데 보면, 모달리티(Modality)별로 효능에 차이가 있지는 않다. (Cold Tumor vs. Hot Tumor에 가깝다.)

세포치료제를 개발해 본 사람의 피드백은 세포치료제의 가장 큰 장점은 안전성(Safety)이라고 한다. 세포치료제는 원래 자가(Autologous)로 개발됐는데, 환자에게서 유래한 것이다보니 항체에 비해 안전하다. (항체는 각 플랫폼별로 Mouse - Humanized 사이의 그 어딘가 쯤에 있다. 대부분은 Mouse 유래를 많이 사용한다.) 그렇다면 동종(Allogeneic)으로 개발했을 때 안전성이 이슈가 된다면 ? 혹은 이중항체가 Fully Humanized로 개발이 가능하다면 ? 그 때는 가격적인 시장성 측면까지 고려한다면 이중항체가 경쟁우위에 있는 것 같다.

즉, 세포치료제가 지속해서 경쟁우위를 가져가기 위해서는 Off-the-shelf로 개발하되 이중항체보다 안전한 치료제를 개발해야 한다.