수트로 바이오파마 iADC 기술이전
선천면역을 활성화시키는 FRa iADC
아스텔라스(Astellas)가 수투로 바이오파마(Sutro Biopharma)의 iADC(immunostimulatory antibody-drug conjugates) 플랫폼 기반 파이프라인 3가지에 대하여 기술이전 딜을 체결하였다. 선급금은 $90M 수준이며, 파이프라인 별 마일스톤 달성에 따라 최대 $422.5M을 지급한다.
https://www.fiercebiotech.com/biotech/astellas-pays-sutro-90m-hit-cancer-1-2-punch-new-adc-modality
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수트로 바이오파마는 XpressCF 플랫폼을 보유하고 있는데, 이 플랫폼은 무세포 발현(cell-free)을 이용하여 단백질, 즉 항체를 생산한다. 일반적으로 단백질을 생산하기 위해서는 세포주(Cell Line)를 이용하는데, 세포주를 이용할 경우 세포배양을 위아혀 시간이 오래걸리며, 오염(Contamination) 문제가 있고, 타깃 단백질 외의 물질이 생산되는 등의 수율 문제가 있다.
반면 무세포 단백질 합성 시스템은 세포배양 시스템을 확립하지 않고, 목표 유전자 서열을 포함하는 DNA, 그리고 에너지 생산, 전사, 번역 등에 필요한 생화학적 성분(리보솜, RNA, 효소, ATP/GTP, 아미노산, 핵산, 버퍼 등)으로 단백질 합성이 가능하다. 8~10 시간 내에 g/L 수율로 단백질 생산이 가능하여 다품종 소량생산이 빠른 시간 내에 가능하다는 것이 가장 큰 장점이다.
수트로 바이오파마는 XpressCF 플랫폼을 통해 다수의 항체(Antibody)를 생산하고, iADC에 적합한 항체를 발굴한다. ADC는 DAR을 일정한 수준으로 유지하여 구조적인 안정성을 유지하는 것이 중요한데, XpressCF 플랫폼을 기반으로 DAR이 일정한 위치 특이적인(stie-specific) 결합을 하는 ADC를 개발할 수 있다. 현재 4개의 ADC 파이프라인을 개발 중이며, 가장 진도가 빠른 STRO-002(FolRa; FRa 타깃)은 임상1/1b상을 진행 중이며, STRO-001(CD74 타깃), CC-99712(BCMA 타깃) 또한 임상1상을 진행 중이다. 그 외에 Bispecific ADC, iADC 등의 파이프라인도 보유하고 있다.
출처: Sutro Biopharma-
리드 파이프라인인 STRO-002는 엽산수용체알파(FRa)를 타깃하는 항체와 미세소관(Microtubule)의 형성을 억제하는 약물인 헤미아스텔린(Hemiasterlin)이 결합된 ADC이다. 2021년 11월에 발표한 용량증량(Dose Expansion) 임상1상에서 난소암(Ovarian Cancer) 환자를 타깃으로 저용량(4.3mg/kg) ORR 18.8%, 고용량(5.2mg/kg) ORR 47.1%를 달성하였다. 평균적으로 2회의 사전치료를 받은 환자였다.
이뮤노젠(ImmunoGen)이 개발 중인 FRa ADC인 머베툭시맙 소라브탄신(mirvetuximab soravtansine, IMGN853)이 난소암 타깃 임상3상에서 ORR 32.4%(10/31)로 Primary Endpoint를 충족시켰다는 점을 고려해볼 때 긍정적인 임상결과로 보이다. 환자군은 이전에 VEGF-A 항체인 베바시주맙(bevacizumab) 및 PARP 저해제를 투여받았던 환자가 약 50% 수준으로 수트라 바이오파마의 65% 수준과 유사하다.
출처: Sutro Biopharma단, 안전성 이슈가 있다. 48%의 환자가 3등급 이상의 부작용을 겪었으며, 4등급 28%(12명), 5등급 2%(1명) 이었다. 1명의 환자는 호중구감소증(neutropenia)으로 인해 사망하였다. 해당 데이터를 발표하면서 수트로 바이오파마의 주가는 28% 하락하였고, 경쟁사인 이뮤노젠의 주가는 6% 상승하였다.
출처: Sutro Biopharma-
6/27, 아스텔라스와 기술이전 계약을 맺은 iADC는 약물(Payload, cytotoxin)을 암에 특이적으로 전달할 뿐만 아니라 면역시스템을 활성화하여 Cold Tumor를 Hot Tumor로 변환하는 컨셉이다. 선천면역활성화와 화학항암제 전달이라는 두 가지 기전을 통해 암세포 사멸 효능을 증진시킬 수 있고, 면역시스템을 활성화하기 때문에 원발암 뿐만 아니라 전이암도 타깃 가능하다는 장점이 있다.
출처: Sutro Biopharma2022년 6월, 22nd Annual FOCIS(Federation of Clinical Immunology Societies)에서 iADC의 POC 및 in vitro 데이터를 발표하였다. Human FRa를 발현하도록 조작된 Murine MC38 Tumors에서 FRa 타깃 iADC가 FRa 타깃 ADC에 비하여 항종양 효능이 높음을 확인하였다. iADC는 선천면역세포를 활성화 시켰으며, CD8+ T세포의 침윤을 증가시켰다.
Abstract Text: In recent years, combination therapies of antibody-drug conjugates (ADCs) and immune system activators have garnered much interest due to their potential to unlock greater durable clinical benefit. Recently, we demonstrated that STRO-002, our novel anti-folate receptor alpha (Folα)ADC currently in Phase I clinical trials, can engage the immune system through induction of immunogenic cell death (ICD). We further showed that by complementing the ICD-inducing property of STRO-002 with combination treatment with Avelumab, we could enhance infiltration of CD8+ T cells into the tumor and generate potent anti-tumor immunity. To develop the combination concept further, we leveraged Sutro’s breakthrough XpressCF+TM cell-free technology, which utilizes precise site-specific conjugation to generate complex molecules, to engineer the immunostimulatory ADC (iADC), a next-generation ADC molecule that combines tumor-targeted cell killing and immune activation in a single modality. Using murine MC38 tumors engineered to express human FolRα, we demonstrated that delivery of a hemiasterlin/TLR agonist dual-conjugate anti-FolRα iADC resulted in a more robust anti-tumor response compared to either modality administered alone. This improved response was associated with innate immune cell activation and increased CD8+ T cell infiltration in the tumor. Moreover, a greater number of complete responses was also observed following treatment with the anti-FolRα iADC, and complete responders developed broad and robust immune memory that was able to reject MC38-hFolRα rechallenge in a CD8+ T cell-dependent manner and parental MC38 rechallenge. Thus, the iADC concept unites two complementary mechanisms of tumor control in a single molecule to attain greater therapeutic benefit.
출처: Sutro Biopharma-
수트로 바이오파마는 NASDAQ에 상장되어 시가총액 $245.465M 수준에서 거래되고있다. (전날 아스텔라스와의 기술이전 발표로 주가가 21% 가량 상승하였다.)
주가 차트를 보면 2020년 말 STRO-002의 기술이전 발표 이후 주가가 크게 상승하였다. 리드 파이프라인인 STRO-002는 중국 제약사인 타슬리 바이오파마슈티컬(Tasly Biopharmaceuticals)와 중화권 내 개발 및 상업화 기술이전을 계약금 $40M, 총 규모 $345M 수준에 체결하였다. 이후 2022년에 들어 STRO-002의 안전성 이슈가 불거지면서 주가가 급락한 것으로 보인다.
출처: 야후 파이낸스아스텔라스와의 계약은 $1B 이상의 규모이고, 선급금은 7% 수준으로 in vitro 데이터만으로 기술이전을 한 것을 고려해볼 때 긍정적으로 보인다. (아마 리드 파이프라인인 FRa ADC와 비교했을 때 효능측면에서 우위를 보였기 때문에 어느정도 임상효능에 대한 추정이 가능하다고 판단했을 듯 하다.) 다만 리드 파이프라인인 STRO-002와 타깃이 동일하고, 면역반응을 강화한 파이프라인이기 때문에 부작용 이슈가 동일하게 발생할 수 있다. 특히 이번 기술이전은 효능에 대한 데이터가 주가 되었고, in vivo 독성 등이 포함되지 않았기 때문에 시장에 여전히 안전성에 대한 우려가 남아있는 것으로 보인다.
