타그리소(Osimertinib)와 EGFR TKI

4세대 EGFR TKI 개발

EGFR TKI는 표피성장인자수용체(EGFR)를 타깃하는 억제제로, 암세포에 과발현된 EGFR를 억제하여 암세포의 증식 및 분화를 막는 기전을 가지고 있다. EGFR Del 19 (Exon 19 Deletion) 및 L858R 돌연변이가 발생한 환자를 대상으로 1세대, 2세대 EGFR TKI를 투여하게 되면 2/3는 T70M 돌연변이 (이중돌연변이)가 추가로 발생하고, 이런 환자를 대상으로 3세대 EGFR TKI인 타그리소(Tagrisso, Osimertinib)을 투여하게 되면 C797S 돌연변이가 발생한다. 최근 타그리소가 1차 치료제 옵션으로 허가를 받으면서 Del 19 또는 L858R + C797S 돌연변이 환자군도 향후 다수 발생할 것으로 보인다.

정리하면 아래와 같다.

NSCLC 환자 중 EGFR 변이 환자는 30% (40~59% Del 19, 25~47% L858R)

1, 2세대 EGFR TKI 투여 시 9~10개월 후 내성 발생, 47%가 T790M 변이

3세대 EGFR TKI 투여 시 9~10개월 후 내성 발생, 30%가 C797S 변이

이에 따라 C797S 돌연변이 환자를 치료할 수 있는 4세대 EGFR TKI에 대한 수요가 있고, 최근 AACR 2022에서 블루프린트 메디슨(Blueprint Medicine)이 BLU-945의 긍정적인 임상1/2상 결과를 발표하면서 관심이 높아졌다. 국내 또한 4세대 EGFR TKI 개발수요가 높다는 점에서 각 회사의 데이터 및 개발전략을 소개하고자 한다.

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타그리소(Targisso, Osimertinib) vs.

리브레반트(Rybrevant, Amivantamab) + 렉라자(Leclaza, Lazertinib)

타그리소의 2021년 매출액은 $5.02B(YoY +16%) 수준이다. 아스트라제네카(AZ)의 2021년 총 매출액이 $13.66B이었다는 것을 감안하면 타그리소는 AZ 전체 매출의 37%를 차지하고 있는 약물인 것이다. 그러나 타그리소 또한 30% 환자가 불응성(refractory)이고, 내성 발생 시 대안이 없다는 한계가 있다.

이런 상황에서 얀센(Jassen)과  유한양행/오스코텍이 개발한 리브레반트 + 렉라자라는 경쟁약물이 등장했는데, ESMO 2020에서 발표한 임상1b상(CHRYSALIS-1, NCT02609776)에서는 ORR 100% (naive 환자, n=20)라는 놀라운 수치를 보였다. 타그리소 복용 후 재발한 환자에 대해서도 ORR이 36%(16/45)로 나타났다.  ESMO 2021에서 발표한 결과 또한 이에 일치한 결과였다. 현재 얀센은 리브레반트 + 렉라자 병용 임상3상을 진행 중이며, 타그리소와 head-to-head 비교 임상3상 또한 진행 중이다.

출처: ASCO 2022

Cf. ASCO 2022에서 발표한 CHRYSALIS-2(NCT04077463) Cohort A Full-data에서 ORR 33%(n=162), mDOR 9.6개월이라는 수치를 발표하였다. Clinical Benefit Rate는 57% 수준이다. 1st line으로 Osimertinib을 투여받은 환자가 39명, 2nd line으로 Osimertinib을 투여받은 환자는 67명이다.

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블루프린트 메디슨(Blueprint Medicine)의 BLU-945

시장점유율을 유지하기 위하여 타그리소는 약물의 병용투여에 대한 니즈가 높으며, 블루프린트 메디슨은 타그리소 병용투여 개발전략으로 약물을 개발 중이다.

AACR 2022에서 블루프린트 메디슨이 BLU-945의 임상1/2상 결과를 공개하였다. 이전에 1번 이상의 EGFR TKI를 투여받은 EGFR mutation NSCLC 환자를 대상으로 투여하였다. 아래 데이터를 보면 환자1에게서 PR 반응이 나왔고, 환자2에게서도 PR에 가까운 SD 반응이 나왔다. 용량의존적으로 효능을 확인했다.

출처: Blueprint Medicine

400mg 투여 환자 1명에게서 Grade 3 독성반응이 나왔으나, 용량조정으로 개선되었으며, Grade 4/5 이상반응은 나타나지 않았다. 현재 용량을 늘려 600mg 투여 Cohort를 진행 중이다. AZ로부터 타그리소를 무상공급 받기로 하였다는 점에서 개발전략이 잘 통했다고 판단된다.

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브릿지바이오테라퓨틱스의 BBT-176

브릿지바이오는 NSCLC 환자를 대상으로 EGFR TKI인 BBT-176을 개발 중이다. 최근 ASCO 2022에 불참하게 되었다는 소식을 발표하면서 갑자기 주가가 급락했던 바 있는데, 그에 대한 대응으로 임상1/2상 PART 1 (Dose Escalation) 중간결과를 공개하는 IR을 진행하였다. (AACR 2022에서는 후속 파이프라인 BBT-207에 대한 포스터 발표를 진행했다. BBT-176이 타그리소를 3차 치료제로 투여받은 환자(삼중돌연변이)를 타깃한다면, BBT-207은 타그리소를 1차 차료제로 투여받은 환자(이중돌연변이)를 타깃한다.)

Primary Endpoints는 용량제한독성(DLT) 확인과 임상2상 용량(RP2D) 결정이다. 6개의 코호트 중에서 Cohort 5 (480mg) 까지 투여를 완료했고, Cohort 6 (600mg)에서 Grade 3 이상의 환자가 1명 발생하면서 Cohort 5e (480mg)으로 조기 임상종료를 진행할 계획이다. Cohort 5까지는 Grade 1/2 수준으로 안전성은 충족할 것으로 보인다.

관건은 효능(efficacy) 데이터인데, 아래 데이터는 IR에서 공개한 SD 이상의 환자 데이터이다.

출처: 브릿지바이오테라퓨틱스

현재 데이터만 봤을 때는 약효능이 작용기전에 맞지 않는다. BBT-176은 C797S를 타깃하는 저분자 화합물이다. 즉, C797S 돌연변이 환자에게 약효가 있어야 한다. 그런데 환자2는 Del 19 돌연변이 환자로, C797S 돌연변이가 없는 환자이다. 1st line으로도 진입할 수 있으니 좋은게 아니냐고 물을 수 있지만, 신약개발은 Off target 이슈가 있을 수 있기 때문에 반드시 작용기전이 명확해야하고, 특이적으로 작용해야 한다.

임상1상은 Dose Escalation 임상으로 일반적으로 Safety를 확인하는 임상이기 때문에 임상 결과는 "이 약물의 안전성이 우수하고 향후 임상은 어떤 용량으로 진행하면 되겠다"라고 결론이 나와야 한다. 환자 수가 적고 사람 대상 첫 임상이기 때문에 해석불가 결론이 나오면 좋다고 말할 수 없다.

아직은 중간 데이터이니 올해 3분기에 발표 예정인 full data를 확인해봐야 한다. (16명의 환자 중 SD, PR 반응을 보인 6명의 환자 데이터만 공개를 했는데, 16명의 환자 데이터를 모두 확인할 필요가 있을 듯 하다.) 만약 환자5의 데이터가 긍정적으로 나온다면 어느정도 의미있는 데이터가 될 것 같다.

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임상1/2상으로는 임상3상 결과를 단언할 수 없지만, 현재 시점에서 리브레반트 + 렉라자 병용투여는 허가 가능성이 매우 높다고 판단되고 있다. 타그리소의 시장점유율(MS)을 유지하기 위해서는 새로운 병용약물이 필요한 시점이다.

NSCLC 치료제인 4세대 EGFR TKI 개발사에 대해서는 다음을 확인할 필요가 있다.

타그리소 저항성/불응성(Resistant/Refractory) 환자 타깃이 가능한지 ?

- 임상 환자대상(Patients Criteria)을 어떻게 설정하였는지 ?

- 각 반응별로 환자들이 기존에 어떤 약물을 투여받았는지, 약물 투여 후 반응이 어땠는지 ?