다인 테라퓨틱스 DMD 임상1/2상 재개
TfR 타깃 부작용 논란
다인 테라퓨틱스(Dyne Therapeutics)가 개발 중인 DMD 타깃 ASO인 DYNE-251의 임상1/2상이 재개되었다. 해당 임상은 2022년 1월에 FDA로부터 임상보류(Clinical Hold) 조치를 받은 바 있다.
DYNE-251은 DMD의 원인 중 Exon 51 Skipping을 타깃한다. DMD 환자의 13%가 Exon 51 Mutation이 나타나는 것으로 알려져 있다. TfR1 플랫폼인 FORCE를 적용하여, TfR1을 타깃하는 항체절편(Fab)에 안티센스 올리코뉴클레오탇이드(Antisense Oligonucleotides; ASO)를 결합한 형태이다. TfR1은 근골격근, 심장, 평활근에 과발현되어 있다고 알려져 있다.
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임상 중단 당시, 트랜스페린수용체(Transferrin Receptor; TfR) 기반 약물전달시스템에 대한 우려가 있었다. 당시 다인 테라퓨틱스 뿐만 아니라 알츠하이머(Alzheimer Disease; AD) 치료제를 개발하는 디날리 테라퓨틱스(Denali Therapeutics) 또한 TfR을 타깃하는 BBB 투과 플랫폼을 적용한 파이프라인 DNL919가 임상1상 IND에 대해서 FDA로부터 임상보류 조치를 받았었는데, 구체적인 내용을 공개하지는 않았으나 전임상 독성평가에 관련된 이유였다.
(참고로 한 때 TfR 독성이슈 때문에 에이비엘바이오의 Grabody-B 플랫폼이 각광을 받았다. 에이비엘바이오는 알파 시뉴클레인(a-synuclein)을 타깃하는데, 자사 IR자료에 따르면 TfR 플랫폼에 비하여 투과율, 반감기, 독성 측면에서 경쟁우위를 갖는다고 한다.)
https://www.denalitherapeutics.com/investors/press-release?id=8646&type=api
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TfR은 막 수용체(Membrane Receptor)로, 철(iron)을 운반하는 단백질인 트랜스페린(Trnasferrin)과 결합하여 세포 내로 철을 유입하는 데 관여한다. TfR을 타깃하게 되면, 치료제가 TfR과 결합하면서 TfR의 기능을 억제하게 되는데, 이 때 철을 필요로 하는 망상적혈구 고갈 등의 부작용이 나타날 수 있다.
다인 테라퓨틱스는 뒤센근이영양증(Duchenne Muscular Dystrophy; DMD) 뿐만 아니라 다수의 희귀 근육질환 치료제를 개발하고 있다. 모든 파이프라인은 FROCE 플랫폼을 이용하여 TfR을 타깃하기 때문에 향후 후속 파이프라인에 대해서도 동일한 문제가 발생할 수 있다.
출처: Dyne Therapeutics다인 테라퓨틱스는 FDA로부터 임상재개 허가를 받음에 따라 최대 50명의 환자를 대상으로 임상1/2상을 재개할 예정이다. 디날리는 아직 이에 대한 추가적인 피드백을 공개하지 않았다. TfR 타깃에 대한 독성이슈가 여전한 만큼, 향후 다인 테라퓨틱스의 임상결과와 디날리의 임상보류조치 해제를 모니터링 할 필요가 있을 듯 하다.
