오칼리바(Ocaliva) 임상3상 추가데이터 발표
최초의 NASH 치료제의 등장 가능성
인터셉트 파마슈티컬(Intercept Pharmaceuticals)에서 NASH 치료제로 개발 중인 오칼리바(Ocaliva; obeticholic acid)의 REGENERATE 임상3상(NCT02548351) 추가데이터가 발표되었다. 지표 중 일부에서 통계적 유의성을 확보하였으나, 혼재된 데이터로 향후 FDA 승인여부에 주목할 필요가 있다.
https://www.fiercepharma.com/pharma/intercept-aims-2nd-nash-try-new-ocaliva-analysis
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오칼리바는 FXR(Farnesoid X Recpetor) Antagonist로, FXR은 간, 장, 신장, 지방조직 등에서 발견되는 수용체이다. 담즙산과 지질 대사를 조절하는 것으로 알려져 있져 있어, NASH 타깃으로 개발되고 있다.
출처: Intercept PharmaceuticalsNASH(Non-alcoholic Steoato Hepatitis)는 병리기전이 복잡하여 아직까지도 개발된 신약이 없는데, 첫번째 신약으로 기대됐던 것이 바로 오칼리바이다. 오칼리바는 2020년 6월, FDA에서 추가 효능 및 안전성 데이터를 요구받으며 신약승인을 거절받았다. 당시 가속승인을 위하여 REGENERATE 임상3상 중간데이터를 제출하였는데, OCA를 25mg 투여했을 때 위약군과 대비하여 간섬유화가 최소 1단계 이상 개선되었다. (23.1% vs. 11.9%, p=0.0002; At least on stage of fibrosis improvement with no worsening of NASH) 또다른 지표인 NASH의 해소와 관련된 지표에서는 통계적 유의성을 달성하지 못하였다. (Resolution of NASH with no worsening of liver fibrosis)
FDA는 NASH 치료제의 시판허가를 위하여 간 섬유화를 개선하거나 NASH 해소율 지표를 충족해야 한다는 가이드라인을 제시한 바 있다. (즉, 섬유화를 개선시키거나 지방간을 개선시켜야 한다.) 참고로 EMA는 두 가지 모두 충족해야 한다는 가이드라인을 제시하였다.
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REGERATE 임상3상은 randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, international study로 2,480명의 환자를 대상으로 NASH의 효능과 안전성을 평가한다.
이번 REGENRATE 임상3상 결과는 Stage 2~3의 NASH 환자를 대상으로, 위약군 311명, OCA 10mg 312명, OCA 25mg 308명(총 931명)에 대하여 1일 1회 위약 또는 OCA를 투약하였다. 18개월 이후 총 931명의 환자를 대상으로 데이터 분석을 진행하였다. OCA를 25mg 투여했을 때 위약군과 대비하여 간섬유화가 최소 1단계 이상 개선된 환자는 22.4% vs. 9.6%로 통계적 유의성을 달성하였다. 다만 여전히 NASH의 해소와 관련된 지표에서는 25mg 투여 시 6.5% vs. 위약군 3.5%로 통계적 유의성을 달성하지 못하였다. 또한 OCA를 10mg 투여한 환자군의 경우 두 개의 지표에서 모두 통계적 유의성을 달성하지 못하였다. (최종 데이터는 2025년에 발표될 예정이다. NASH는 항암제와 달리 임상기간이 길다.)
출처: Intercept Pharmaceuticals (2022.07.07)OCA 10mg 투여군에서 효능이 없다는 점은 아쉬운 포인트인데, 현재 오칼리바는 FDA로부터 원발성 담즙성 담관염(PBC)을 타깃으로 1일 최대 1회 10mg으로 허용된 바 있다. 오칼리바를 복용한 PBC 환자, 특히 진행성 간경변이 있는 환자 일부에게서 간부전 등이 발생하였다. (간경변이 없는 환자에 대해서는 이점이 위험보다 높다고 판단하여 시장에서 퇴출되지는 않았다.)
안전성과 관련하여서는 2,477명의 데이터를 공개하였는데, 가장 흔한 부작용은 소양증(OCA 25mg 55% vs. Placebo 24%)이었으며, 대체로 위약군과 비슷한 부작용 데이터를 얻었다.
인터셉트 파마슈티컬은 대상성 간경변증 NASH 환자를 대상으로 ADVERSE 임상3상을 진행 중이며, 2022년 3분기에 Top-line 데이터를 발표할 예정이다.
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이번 인터셉트 파마슈티컬의 데이터는 헤드라인 상으로는 "성공"이지만, 기존에 FDA에서 추가 효능 및 안전성 데이터를 요구했을 때와 비교하여 크게 개선된 데이터는 아니라는 점에서 아쉬움을 보인다. 또한 두 가지 효능 데이터 중 한 가지만 충족하였기 때문에 EMA에서의 승인은 어려워보이고, FDA에서의 승인은 향후 FDA와의 미팅 결과를 지켜볼 필요가 있다. 기존에 FDA에서 오칼리바의 승인을 거절한 이유 중 하나가 OCA 투여군에서 콜레스테롤이 높아지는 양상을 보였고, NASH 환자는 기본적으로 지방간으로 인해 콜레스테롤이 높아질 경우 높은 위험성을 동반할 수 있기 때문이었는데, 이에 대한 추가데이터 자료도 확인이 필요할 것으로 보인다.
최근 NASH 개발 트렌드는 단일 기전이 아닌 병용 기전의 약물조합을 사용하고 있다. 기존의 PPAR-alpha/delta 작용제인 Elafibranor, FXR Antagonist인 Obecolithic Acid (OCA), CCR 2/5 Antagonist Cenicriviroc, FGF19 Analogs Aldafermin 등이 NASH 임상에서 실패한 바 있다. 앞서 말했듯이 NASH 발병기전 자체가 복잡하고 단일 기전의 약물로는 효능이 부족한 것이 드러났기에 병용 개발전략을 고안해낸 것으로 보인다.
이런 상황에서 어찌보면 오칼리바는 아두카누맙(aducanumab)과 비슷한 약물로 남을지도 모르겠다. First-in-class로 시장의 최초 약물이 되기는 하지만, 효능 개선이 애매하여 시장의 선택을 받지는 못하는 약물로 남을 가능성이 있다. 이 모든 고민을 반영하듯이 나스닥에 상장되어 있는 인터셉트 파마슈티컬의 주가는 데이터 발표에도 불구하고 상승하지 못한 채로 시가총액 $450M에서 거래되고 있다.
출처: Intercept Pharmaceuticals