[유한양행] 기업 및 시장 분석(9/10~9/25)
안녕하세요.
드림썬입니다.
글 쓸거리를 고민하다가 기업 분석한 것을 올려 보기로 하였습니다. 보통 기업 분석을 하는 이유는 투자라는 중요한 의사 결정을 하기 위해서입니다. 참고로 이 글은 저의 주관적인 생각도 많이 들어가 있기 때문에 참고만 해 주시면 좋을 것 같습니다. 주식 매수/매도에 대한 결정은 전적으로 본인의 소신과 원칙하에 대응하는 것이 현명한 판단입니다.
오늘 처음으로 알아볼 회사는 "유한양행"입니다. 피로회복제로 알려진 삐콤씨라는 약을 먹으면서 정말 피로가 많이 회복되는 효과를 본 후 해당 기업에 관심을 가지게 되었습니다. 그럼 회사 소개부터 시작해서 사업 구조, 재무 현황, 신약개발 현황 등에 대해서 적어보겠습니다.
목차
1. 회사 소개
2. 재무 현황
3. 사업 구조
4. 신약 개발 현황 및 계획
5. 비소세포폐암 및 알아야 하는 용어 정리
6. 향후 중요 이벤트 및 일정
7. 시장 분석
8. 세계폐암학회(WCLC 2024, World Conference on Lung Cancer)
9. 유럽종양학회(ESMO 2024, European Society for Medical Oncology)
10. 유한양행 관련 기사
1. 회사 소개
- 유일한 박사님이 창업자인 유한양행은 "모두의 건강과 행복"이라는 모토로 국내 제1등 제약사, 한국에서 가장 존경받는 기업이 되기 위해서 노력하는 착한 회사입니다.
2. 재무 현황
- 저는 몇 가지 투자 원칙을 가지고 있습니다. 그중에 제일 중요하게 보는 기준 중 하나가 있는데 그것은 바로 5년 연속 영업 흑자가 나는 기업이 아니면 쳐다보지도 않는다는 것입니다. 유한양행은 2000년부터 올해 말 기준으로 100분기 연속으로 영업흑자를 기록할 것으로 예상하고 있습니다. 이 숫자는 다른 내놓아라 하는 대기업들과 비교해도 손색이 없는 상당히 의미가 있는 수치라고 생각됩니다.
네이버 증권의 컨센서스 기준으로 현재 재무 현황입니다. 중요하게 봐야 할 부분은 영업이익으로 올해 약 1.1천억 원을 기록할 것으로 예상하고 있습니다. 영업이익은 점진적으로 우상향 할 것으로 예상됩니다.
3. 사업 구조
- 유한양행에서 발생하고 있는 매출 현황을 보여주고 있습니다. 제가 먹고 있는 삐콤씨도 보이네요.ㅎㅎ 비처방약은 10.4%, 처방약이 61.2%를 차지하고 있어서 약품 관련 총매출은 72%로 되어 있습니다. 그 외에 기술 수출에 의한 로열티 수입도 매출로 잡히고 있습니다.
4. 신약 개발 현황 및 계획
- 유한양행은 R&D에 많은 투자를 하고 있는 회사입니다. 최근 5년간 R&D비용으로 약 8,000억 원이 책정되어 있으며, 해외에 기술 수출을 하여 로열티 수입도 상당한 것으로 되어 있습니다.
- 오픈 이노베이션을 모토로 다른 제약 회사와의 협업을 통해서 많은 신약을 개발하고 있습니다. 최근(8월)에 미국 FDA로부터 승인을 받은 신약인 렉라자(미국명:LAZCLUZE)를 시작으로 제2의 렉라자를 발굴하기 위한 신약 파이프라인이 연구되고 있습니다.
5. 비소세포폐암 및 알아야 하는 용어 정리
Lazertinib = Lazcluze(라즈클루즈, 미국 브랜드명) = 렉라자(한국 브랜드명)
Amivantamab = Rybrevant(리브리반트, 브랜드명)
Osimertinib = Tagrisso(타그리소, 브랜드명)
* 참고로 미국 구글에서 렉라자 관련 해외 기사를 검색할 때는 "Lazertinib"으로 하는 게 잘 걸리더라고요.^^
NSCLC(Non Small Cell Lung Cancer) : 비소소포폐암(폐암 환자 중 80~85%가 비소세포폐암에 해당)
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor, 상피세포성장인자수용체) : 상피세포에 성장과 분화에 관여하는 신호와 결합하여 세포 안쪽으로 그 신호를 전달하는 단백질(EGFR 시장은 전체 비소세포폐암 치료제 중 약 19%에 해당, 매출로는 2023년 기준 7.9조원 2025년 10조 예상)
- Exon19 del(엑손 19 결손), Exon21 L858R mutation(엑손 21 L858R 변이) - 가장 흔하게 발생하는 변이로 현재 1차 치료제로써 타그리소(Preferred)를 사용(렉라자가 동일한 치료 효과를 가지고 있어서 병용 요법으로 NCCN에 Other recommended로 등재됨)
- Exon20 ins(엑손 20 삽입 변이) - 1차 치료제로써 리브리반트+화학요법(Preferred)으로 치료
* EGFR이 하나의 건물이라면 Exon(1 ~ 28)은 각 층의 설계도라고 이해하면 됨.
TKI(Tyrosine Kinase Inhibitor, 티로신 키나아제 억제제) : 특정 단백질인 티로신 키나아제(세포 내에서 신호 전달과 성장을 조절하는 역할)를 억제하여 작용
EGFR-TKI : 3세대 EFGR-TKI 표적항암제(타그리소, 렉라자), 4세대 EGFR-TKI(개발 중)
PFS(Progression Free Survival) : 무진행 생존 기간(병이 진행이 안된 상태에서 환자가 악화되거나 사망에 이르기 전까지 생존한 기간)
OS(Overall Survival) : 전체 생존 기간(치료를 시작해서 사망하는 순간까지의 기간을 추적한 수치)
ORR(Objective Response Ratio) - 객관적 반응률
IRR(Infusion-related reactions) : 주입 관련반응
SC(subcutaneous) : 피하주사(피하지방에 놓는 주사 - 5분 이내 자가 투여 가능)
IV(Intravenous) : 정맥주사(정맥에 놓는 주사)
MET(Mesenchymal-Epithelial Transition) : 원발암 유전자
CNS(Centeral Nerve System) : 중추신경계
ASMO(American Society of Clinical Onclogy, 미국임상종양학회)
ESMO(European Society for Medical Oncology, 유럽종양학회)
WCLC(World Conference on Lung Cancer, 세계폐암학회)
ELCC(European Lung Cancer Congress, 유럽폐암학회)
NCCN(National Comprehensive Cancer Network) - 미국 국립 종합 암센터 네트워크
- Preferred(NCCN Guideline에서 치료 시 우선 사용 옵션으로 권고됨.)
- Other recommended(다음 순위로 사용 권고)
FDA(Food and Drug Administration) - 식품의약국
- Priority Review : Standard review인 10개월에서 6개월로 단축하여 승인 진행
CDMO(Contract Development and Manufacturing Organization) : 위탁생산개발
6. 향후 중요 이벤트 및 일정
- 현재 진행 중인 중요 이벤트 및 가능한 일정에 대해서 정리를 해 보았습니다. 일정 부분은 불확실성이 크고 예측이 어렵다는 점을 감안하여 검토해 주시면 좋을 것 같습니다.
일정을 Notion(앱)으로 보고 싶으신 분들은 댓글에 이메일 주소를 남겨주시면 권한 드리겠습니다.
https://www.notion.so/121eb2b81d0c8039ae83e1674768306a?v=1587a2d7c3154d13a18feaf0133c1d47&pvs=4
그리고 렉라자 관련 현재 연구 중인 Study에 대해서 이해할 필요가 있습니다. 앞선 자료들을 보면 MARIPOSA study, PALOMA-3 study와 같은 용어들이 등장하는데요. 아래의 표를 참고하여 연구 내용과 완료 예정일을 바탕을 향후 중요 이벤트의 일정을 가늠해 보시면 좋을 것 같습니다.
국내 바이오/제약사별 시가 총액 현황도 참고해 주세요.
7. 시장 분석
1) 폐암 시장
- 전 세계적으로 폐암 시장은 항암제 중에서 가장 큰 시장입니다. Evaluate pharma에 따르면 2023년 전체 항암제 시장의 18%에 해당하는 348억달러(약 45.6조원)를 기록했고, 연평균 9% 성장하여 2028년 시장규모 582억달러(약 76.6조원)에 이를 것으로 전망합니다.
폐암 시장이 큰 이유는 환자 수가 많고 사망률이 높기 때문입니다. 세계 보건 기구 (WHO)에 따르면 매년 약 1800만명의 사람들이 폐암 진단을 받고 있으며, 이는 인구 100만명당 39.3명의 발생률입니다.
기술의 발전으로 다양한 폐암 치료제가 개발되면서 폐암 환자들의 생존 기간도 많이 향상되었습니다. 과거 화학항암제의 평균 생존 기간은 약 10개월 정도였고, 2000년대 초반 폐암 진단 후 5년 생존율은 약 15%에 불과했습니다.
최근 20년간 폐암 치료제가 눈부신 발전을 이루면서 2018년 기준 5년 생존율이 약 25%까지 증가했습니다. 폐암 환자의 생존 기간이 늘어나면서 약물 투약 기간이 연장되었고, 이에 따라 폐암 치료제 시장도 함께 성장했습니다. 많은 회사들이 항암제 1위 폐암 시장을 타겟으로 약물 개발에 매진하고 있는 만큼 폐암 시장 성장 추세는 지속될 것으로 예상됩니다.
2) 폐암의 종류 및 비소세포폐암 시장 규모
- 폐암은 진단 결과에 따라 비소세포폐암(NSCLC, Non-small Cell Lung Cancer)과 소세포폐암(SCLC, Small Cell Lung Cancer)으로 구분됩니다. 비소세포폐암은 전체 폐암의 80-85%를 차지하며, 나머지 15-20%는 소세포폐암이 차지합니다. 따라서 비소세포폐암 환자수가 압도적으로 많으며, 치료제 시장 역시 비소세포폐암이 전체 폐암 시장의 대부분을 차지하고 있습니다.
비소세포폐암은 암세포의 크기가 작지 않아 붙여진 이름이며, 세포의 크기, 모양 및 화학적 구성에 따라 편평상피세포암(30%), 선암(40%), 대세포암(15%) 3가지 종류로 나뉩니다.
Evaluate pharma에 따르면 2023년 비소세포폐암 치료제 시장 규모는 313억달러(약 41.1조원)이며, 향후 연평균 9% 성장해 2028년에는 528억달러(약 69.3조원) 규모로 예상됩니다. 반면에 소세포폐암 치료제 시장 규모는 2023년에 34억달러(약 4.5조원), 2028년에 54억달러(약 7.1조원)로 비소세포폐암 시장이 약 10배 정도 더 큽니다.
비소세포폐암 시장이 더 큰 이유는 비소세포폐암이 전체 폐암의 80-85%를 차지하고, 표적항암제가 개발되어 비소세포폐암 환자의 전체 생존율이 크게 향상되었기 때문입니다. 비소세포폐암은 치료법에 따라 표적항암치료, 면역치료, 화학항암치료로 나뉩니다. 과거 폐암의 주된 치료제는 세포독성 화학항암제였으나, 분자생물학의 발전으로 비소세포폐암을 유발하는 여러 유전자 돌연변이(EGFR, ALK 등)가 발견되었고, 각각의 돌연변이를 표적으로 하는 표적항암제가 개발되었습니다. 면역치료제 시장이 전체 비소세포폐암의 약 60%를 차지하고, 표적항암제(약 30%), 화학항암제(약 10%)가 뒤를 잇습니다.
표적항암제는 암세포를 표적으로 하여 정상세포의 손상을 최소화 하면서 선택적으로 암세포를 공격하는 치료제입니다. 따라서 정상세포에도 영향을 주는 기존의 화학항암제 대비 부작용이 많이 개선되었고, 표적 치료가 가능한 환자들에게 높은 치료 효과 및 삶의 질개선 효과를 보입니다.
현재 FDA 승인을 받은 비소세포폐암 표적항암제의 타겟 유전자 돌연변이는 총 9개 (EGFR, KRAS, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET, HER2, NTRK)입니다. 이중에서 가장 많이 발견되는 돌연변이는 EGFR(28%), KRAS(25.3%), ALK(3.8%), ROS1(2.6%),RET(1.7%) 순서입니다. 따라서 비소세포폐암 표적항암제 중에서 EGFR 시장이 제일 크고, 그 다음이 ALK/ROS1 시장입니다.
비소세포폐암에서 가장 흔한 유전자 돌연변이는 EGFR 돌연변이이며, 비소세포폐암 표적항암제 시장에서도 EGFR 표적항암제 시장 규모가 제일 큽니다. 2023년 EGFR 시장은 59억달러(약 7.9조원)으로 전체 비소세포폐암 치료제 시장의 19%에 해당합니다. 비소세포폐암 EGFR 돌연변이는 인종에 따라 다르게 나타나는데, 서양인의 경우 5-15%, 아시아인의 경우 40-55%가 EGFR 돌연변이를 가집니다.
3) 치료제 히스토리 및 전망
3세대 EGFR TKI인 타그리소는 1,2세대 EGFR TKI 내성 환자의 2차 치료제로 개발되었는데, 이후 1차 치료제, 수술 후 보조요법, 선항암 치료요법으로 적응증 확대에 성공하면서 블록버스터 약물로 성장했습니다.(타그리소의 2023년 매출 7.8조원)
타그리소는 1,2세대 EGFR TKI 내성 환자에게 화학항암제 대비 유효성과 안전성을 대폭 개선한 결과를 바탕으로 2015년 비소세포폐암 2차 치료제로 FDA 승인을 받았습니다. 이후 이전에 치료받은적 없는 EGFR 양성 비소세포폐암 환자 대상으로 진행한 FLAURA 임상 3상 결과, mOS 38.6개월(vs 31.8개월), mPFS 18.9개월(vs 10.2개월)을 기록하면서 기존 1세대 EGFR TKI 대비 우수한 효능을 입증하면서, 1차치료제로 FDA 승인을 받는데 성공했습니다.
얀센은 2018년 11월 유한양행으로부터 렉라자의 글로벌 판권(한국 제외)을 총 1.4조원 규모로 도입하였습니다. 자사 c-MET/EGFR 이중항체인 리브리반트와 병용 임상을 통해 타그리소가 독주하고 있는 EGFR 돌연변이 비소세포폐암 시장에 도전장을 내민 것입니다.
23년 10월 얀센은 렉라자 도입 후 약 5년만에 ESMO에서 리브리반트+렉라자와 타그리소를 직접 비교한 임상 3상(MARIPOSA) 결과를 발표했습니다. 임상은 기존에 치료 이력이 없는 EGFR 변이 양성 비소세포폐암 환자를 대상으로서 진행되었습니다. 임상 결과 1차 평가지표 mPFS 리브리반트+렉라자 병용군 23.7개월(vs 타그리소 16.6개월)을 기록하면서, 타그리소 대비 우수한 유효성을 입증하였습니다. 뇌전이 환자의 mPFS 또한 리브리반트+렉라자 병용군 mPFS 27.5개월(vs 타그리소 18.5개월)로 타그리소 대비 9개월 개선된 결과를 보였습니다.
그 결과 리브리반트+렉라자 병용 요법으로 미국 FDA로부터 승인을 받았습니다.(2024/8/19)
이어서 NCCN GuideLine에 NSCLC EGFR exon 19 del or exon 21 L858R mutations 1차 치료제로써 리브리반트+렉라자 병용 요법이 등재가 되었습니다.(2024/9/10)
1차 치료제로써 리브리반트+렉라자(amivantamab+lazertinib) 병용 요법이 other recommended로 등재
2차 치료 관련 가이드라인렉라자의 전세계 판권(대한민국 제외)을 보유한 얀센은 2023년 12월 Enterprise Business Review에서 2030년 매출 50억달러(약 6.7조원) 달성이 예상되는 파이프라인 중 하나로 리브리반트+렉라자를 꼽았습니다. 이러한 점을 바탕으로 얀센이 아미반타맙+레이저티닙에 강한 사용화 의지를 가지고 있다고 판단가능합니다.
4) 예상 영업이익 및 전망
- 앞선 자료에서 현재 비소세포폐암 EGFR변이(exon19 del or exon 21 L858R mutations) 시장은 아스트로제네카의 타그리소가 독점하다시피 점유하고 있습니다.(2023년 기준 매출액 7.8조원)
예상 매출 분석은 2023년 매출액 기준으로 매년 9% 시장이 커짐을 적용하고 렉라자의 시장 파급력을 고려하여 시장점유율을 예상 해 보았습니다. 상당히 주관적인 판단이 개입되므로 참고만 해 주시고, 각자 다시 산정해 보시면 좋을 것 같습니다.
재미로 보는 유한양행고속열차8. 세계폐암학회(WCLC 2024, World Conference on Lung Cancer)
- 현재 세계폐암학회(WCLC : World Conference Lung Cancer)가 미국 샌디에이고에서 열리고 있습니다. (2024/9/7 ~ 2024/9/10) 다양한 세션 중 MARIPOSA Study라고 불리는 존슨앤드존슨의 리브리반트(Rybrevant)+렉라자 병용 요법의 효능과 렉라자 단독 요법 대비 경쟁사인 아스트로제네카의 타그리소(Tagrisso)와 비교한 임상 실험 결과를 주목할 필요가 있었습니다.
Session 1. Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib in First-line EGFR-mutant Advanced NSCLC: Longer Follow-up of the MARIPOSA Study
EGFR 비소세포폐암의 1차 치료제로써의 렉라자(Lazertinib)+리브리반트(Amivantamab) 병용요법 vs 타그리소(Osimertinib) 비교 연구 - 마리포사 연구 결과 F/up
[결론]
1) 31.1개월 동안의 길어진 기간 동안의 데이터는 타그리소 대비 비소세포폐암 EGFR변이 환자들에게 1차 치료제로써 리브리반트+렉라자 병용 요법이 신뢰성 있는 OS 트렌드를 지족적으로 보여줌을 알 수 있었다.
2) 1차 치료제로서 리브리반트+렉라자 병용 요법이 중추신경계로의 진행의 줄어든 위험과 더 좋은 내구성으로 지속적인 중추신경계의 제어를 할 수 있음을 보여주었다.
3) TTD, TTST, PFS2를 포함한 사후 결과 성과를 통해서 타그리소 대비 리브리반트+렉라자 병용요법으로 상당히 개선되었음을 확인하였다.
다중 타깃 메커니즘과 EFGR과 MET 관련 면역세포직접활동을 차단하는 것을 기반으로 한 비소세포폐암 EFGR변이 관련 1차 치료제로써 FDA승인을 받은 리브리반트+렉라자 병용 요법은 타그리소 대비 장기적인 결과를 개선시키고 있다.
Session 2. Lazertinib vs Osimertinib in 1L EGFR-Mutant Advanced NSCLC: A Randomized, Double-Blind, Exploratory Analysis from MARIPOSA
EGFR변이 진전된 비소세포폐암의 1차 치료제로써의 렉라자 단독 vs 타그리소 임상 시험 결과
[결론]
1) 렉라자는 높은 위험 그룹을 포함한 모든 임상 평가지표에서 타그리소 대비 유사한 효능을 보여줌을 증명하였다.
2) 렉라자와 타 그리스 모두 안전 프로파일은 치료 관련 중단율이 낮고 유사한 1-2AEs 등급으로 나타났다.
3) 렉라자의 적절한 조합성 프로필과 일치하는 렉라자와 티그라소의 주요 차이점은 아래를 포함한다.
- 낮은 비율의 설사, 혈소판 감소, 중성구감소증
- 높은 비율의 발진, 근육 경련, 저림
- 낮은 비율의 QT interval 연장, 요실금
발표 내용의 주요 지표를 표로 정리해 보았습니다. 위의 빨간색으로 표시된 "PFS for High Risk Disease"에서 볼 수 있듯이 렉라자 단독을 사용할 경우 타그리소 대비 고위험군 그룹(High Rish Group)에서 효능이 우수함을 확인할 수 있어서 비소세포폐암 EGFR변이 환자에게 새로운 중요한 치료법이 될 수 있다고 결론 내고 있습니다.
24년 6월에 공개된 리브리반트+렉라자 병용 요법이 타그리소 대비 고위험군 질병(High-risk disease)에서 효능이 우수함을 확인했었는데, 이번 렉라자 단독에서도 증명됨.추가적으로 매출 관련 내용을 설명드리겠습니다. 렉라자 관련 작년(2023년)까지는 환자에게 무상으로 제공하여 매출이 없었으나 2024년부터 급여가 적용됨에 따라 국내에서만 약 1천억 원의 매출을 기록할 것으로 예상되고 있습니다. 국내에서의 매출은 지속적으로 증가해 왔으며, 내년에도 매출 상승을 기대하고 있습니다.
한편 비소세포폐암 치료제 관련 글로벌 시장은 현재 아스트로제네카의 타그리소가 2023년 기준 약 7.8조 원의 매출을 기록하고 있다고 하고, 2025년에는 시장이 10조 원 규모로 커진다고 합니다. 참고로 2024년 8월에 얀센의 리브리반트와 유한양행의 렉라자 병용 요법으로 미국 FDA승인을 받은 상태이며, 아스트로제네카의 타그리소 시장의 점유율을 최대한 많이 뺏어 오기 위한 노력을 하고 있는 상황입니다. 그러기 위해서 몇 가지 완수되어야 하는 과제가 있습니다.
1. 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에 렉라자+리브리반트 우선권고(Preferred) 사용 등재 필요 (2024/9/10에 other recommended로 등재 완료)
2. 현재 북미에 허용된 병용요법을 EU를 시작으로 글로벌에 사용 허가 진행
3. 병용요법이 글로벌에서 승인 완료 후 렉라자 단독 요법을 미국 FDA 승인 신청( 존슨앤드존슨이 주도적으로 진행할 예정임. 패스트트랙 or 우선심사로 되기를 기대함 )
4. 기존 정맥주사(IV 제형) 보다 더 효능 및 환자 만족도가 좋은 피하주사(SC 제형) 요법 허가, 주사 시간 획기적 단축(6.5->0.4시간), 미국 FDA에 Priority review로 진행 중(2025년 2월 승인 예정으로 알려져 있으나 올해 말에 Early approval 되기를 기대함.)
Session 3. Subcutaneous vs Intravenous Amivantamab: Patient Satisfaction and Resource Utilization Results from the PALOMA-3 Study
피하주사 vs 정맥주사 : 환자 만족도와 자원 이용도 결과 from PALOMA-3 Study
[결론]
1) 피하주사가 정맥주사의 모든 효능을 유지하면서 낮은 IRR과 VTE를 기록하였고, 주사시간도 5분 이내로 줄어들었다.
2) 피하주사가 정맥주사 대비 환자의 편의성, 심리적인 충격 그리고 전반적인 치료 만족도에서 환자가 더 높은 만족도를 보였다.
3) 대부분인 80% 이상의 환자가 피하주사 요법에 만족하였고 다른 사람에게 권장할 수 있다고 하였다.
4) 피하주사 요법은 북미와 유럽에 등록신청이 되어 있으며, PALOMA-2로 명명된 연구의 데이터를 기반으로 미국 FDA에 우선 심사 대상으로 승인되었다.
피하주사는 리브리반트의 배달을 간편화시키고, 헬스케어 부담을 줄이고 환자에 의해 선호되었다.
Session 4. Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib in First-Line, EGFR-Mutant Advanced NSCLC: Patient-relevant Outcomes from MARIPOSA
비소세포폐암 EGFR변이의 1차 치료제로써의 리브리반트+렉라자 병용 요법 vs 타그리소 요법 : 환자 관련된 성과 결과(MARIPOSA Study)
[결론]
리브리반트+렉라자 병용 요법으로 치료를 받은 비소세포폐암 EGFR변이 환자들은 타그리소 요법 대비 건강 관련 삶의 질을 유지하면서 상당히 증상 진행이 지연됨을 확인하였다.
Session 5. Preventing Infusion-related Reactions With Intravenous Amivantamab: Primary Results From SKIPPirr, a Phase 2 Study
[결론]
1) 주입 1시간 전에 덱사메타손(알레르기, 염증 치료제) 8mg를 예방적으로 치료한 결과(총 5회 투여) 표준 IRR 관리에 비해 IRR 발생률이 67.4%에서 22.5%로 약 3배 감소했습니다.
2) 덱사메타손 8mg을 투여받은 환자는 IRR 관련 증상이 적었습니다.
- 가장 흔한 증상은 메스꺼움, 호흡곤란, 저혈압이었습니다
3) 새로운 안전성 시그널은 관찰되지 않았습니다
총평 : 이번 세계폐암학회를 통해서 개인적으로 느낀 점은 렉라자+리브리반트 병용 요법 및 렉라자 단독 요법으로 치료 및 수명 연장 관련 연구를 중요한 지표(PFS, OS)로 생각했는데, 환자의 삶의 질 개선 및 치료 만족도, 부작용 감소와 같은 영역도 중요하게 보고 연구를 진행하고 있는 것 같다고 느꼈습니다. NCCN가이드라인에 따라 우선권고(Preferreed)로 치료가 진행되는 경우가 많겠지만 환자의 선택에 따라 삶의 질 개선 및 부작용이 적은 약을 선호하게 될 것이라는 측면에서 이번 세션의 성과가 의미 있다고 볼 수 있겠습니다.
9. 유럽종양학회(ESMO 2024, European Society for Medical Oncology)
- 이번에 스페인 바르셀로나에서 진행(9/13 ~ 9/17)되는 유럽종양학회(ESMO 2024)에서는 지난 세계폐암학회에 이어서 리브리반트+렉라자 병용 요법 관련 세션이 예정되어 있습니다. 글로벌 빅파마들이 많이 참여하는 행사로 유한양행에서도 담당자 몇 명이 참석하는 것으로 되어 있습니다.
존슨앤드존슨 Investor News에서 공개한 유럽종양학회에서의 발표 내용에 따르면 이번 학회에서는 리브리반트+화학 요법을 메인으로 다룬다는 느낌을 받았습니다. 렉라자 단독 요법은 포스터 형태로 공개가 되었습니다.
1) 리브리반트+렉라자 병용 요법 관련 발표 세션
- 기존 세계폐암학회에서의 내용이 리브리반트+렉라자 병용 요법의 PFS, OS 관련 효능의 우수성을 다루었다면 이번 유럽종양학회에서는 타그리소 대비 병용 요법이 내성을 상당히 억제한다는 임상 결과를 강조하는 발표를 진행하였습니다. 저는 참석하지 못했지만 현지 반응은 매우 긍정적이었다고 합니다.
[Title]
Mechanisms of acquired resistance to first-line amivantamab plus lazertinib versus osimertinib in patients with EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer: An early analysis from the phase III MARIPOSA study
-EGFR 변이 진행성 비소세포폐암 환자에서 1차 리브리반트+렉라자 타그리소에 대한 후천적 내성 기전: 3상 마리포사 연구의 초기 분석
[Background]
In the phase 3 MARIPOSA study (NCT04487080), first-line amivantamab plus lazertinib (ami+laz) significantly improved progression-free survival vs osimertinib (osi) in patients (pts) with EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer (NSCLC; hazard ratio, 0.70; P<0.001). C797S and MET amplification (METamp) are the most common resistance mechanisms to osi, which amivantamab targets. Here, we report acquired resistance mechanisms for pts with disease progression on first-line ami+laz vs osi.
- 3상 MARIPOSA 임상시험에서 1차 리브리반트+렉라자 병용 요법은 타그리소의 EGFR 돌연변이 진행성 비소세포폐암 환자의 무진행 생존율을 상당히 개선했습니다. C797S와 MET 증폭(METAMP)은 리브리반트가 표적으로 하는 타그리소의 가장 일반적인 내성 메커니즘입니다. 여기에서는 1차 치료제로써 리브리반트+렉라자 vs 타그리소에서 질병 진행이 있는 환자에 대한 후천적 내성 메커니즘을 보고합니다.
[Methods]
A total of 858 pts with treatment naïve, EGFR-mutant (Ex19del/L858R) locally advanced/metastatic NSCLC were evenly randomized to receive ami+laz or osi. Paired blood samples were collected at baseline and end of treatment (EOT; defined as at disease progression/treatment discontinuation or within 90 days of discontinuation) for analysis of detectable circulating tumor DNA (ctDNA) by next-generation sequencing (Guardant 360 CDx). All P-values are nominal.
- 치료 경험이 없는 EGFR 돌연변이(Ex19del/L858R) 국소 진행성/전이성 비소세포폐암을 투여한 총 858명의 환자에게 균일하게 무작위로 추출하여 리브리반트+렉라자 또는 타그리소를 투여했습니다. 차세대 염기서열 분석(Guardant 360 CDx)을 통해 검출 가능한 순환 종양 DNA(ctDNA)를 분석하기 위해 기준 및 치료 종료 시점(EOT, 질병 진행/치료 중단 또는 중단 후 90일 이내로 정의)에 쌍을 이룬 혈액 샘플을 수집했습니다. 모든 P 값(P-values)은 명목상입니다.
[Results]
Among pts who discontinued treatment, 113/215 (53%) for ami+laz and 140/252 (56%) for osi had matched baseline and EOT ctDNA data. Significantly fewer pts receiving ami+laz vs osi had acquired METamp (4.4% vs 13.6%; P=0.017) or other EGFR (C797S, L718X, G724X) resistance mutations (0.9% vs 7.9%; P=0.014). The incidence of acquired TP53 resistance mutations was numerically lower for ami+laz vs osi (9.7% vs 12.9%). Paired TP53/RB1 loss of function (LOF) resistance mutations, which are associated with small cell transformation, were also numerically lower for ami+laz vs osi (0.9% vs 2.9%). No significant differences were observed among other resistance pathways for ami+laz and osi. Full resistance profiles will be shared at the meeting.
- 치료를 중단한 환자 중 리브리반트+ 렉라자 113/215명(53%), 타그리소 140/252명(56%)의 베이스라인 및 EOT ctDNA 데이터와 일치했습니다. 리브리반트+렉라자 병용 요법은 타그리소를 투여받은 환자 대비 METamp(4.4% vs 13.6%, P=0.017) 또는 기타 EGFR(C797S, L718X, G724X) 내성 돌연변이(0.9% vs 7.9%, P=0.014)를 획득한 환자는 현저히 적었습니다. 타그리소 대비 리브리반트+렉라자 병용 요법의 획득한 TP53 내성 돌연변이의 발생률은 (9.7% vs 12.9%)으로 수치적으로 낮았습니다. 소세포 형질전환과 관련된 기능 상실(LOF) 돌연변이 쌍을 이룬 TP53/RB1 내성 돌연변이도 타그리소 대비 리브리반트+렉라자 병용 요법이 (0.9% vs 2.9%)에서 수치적으로 낮았습니다. 리브리반트+렉라자 병용 요법 및 타그리소의 다른 내성 경로 간에는 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다.
[Conclusions]
Ami+laz had significantly lower rates of EGFR and MET resistance alterations with trends for lower rates of TP53 resistance mutations and RB1 loss compared with osi. These initial findings suggest that first-line ami+laz is changing the biology of acquired resistance and demonstrate clear proof of mechanism with potent inhibition of resistance via the EGFR and MET pathways.
- 리브리반트+렉라자 병용 요법은 타그리소에 비해 TP53 내성 돌연변이 및 RB1 손실 비율이 낮은 경향으로 EGFR 및 MET 내성 변화율이 현저히 낮았습니다. 이러한 초기 연구 결과는 1차 치료제로써 리브리반트+렉라자 병용 요법이 획득 내성의 생물학을 변화시키고 있으며 EGFR 및 MET 경로를 통한 내성 억제를 통해 메커니즘에 대한 명확한 증거를 입증하고 있음을 시사합니다.
2) 렉라자 단독 요법 관련 포스터
- 비록 발표 세션에 포함되지는 않았지만 포스트 형태로 렉라자 단독 요법의 연구 결과가 게시되었습니다. 렉라자 단독 요법으로 흔치 않은 희귀 EGFR변이를 보유한 환자에게 렉라자의 효능이 입증되었다는 2상 연구입니다.
- 그 와중에 렉라자 신약 개발에 기여한 안명주 교수님이 한국인으로는 최초로 ESMO 여성연구자상을 수상하였다는 기쁜 소식도 들려왔습니다. “한국 연구자들의 연구의 성과는 멘토와 협력, 성실과 근면에서 나온다. 한국의 렉라자와 같은 세계적인 혁신 폐암신약도 그 결과물의 일환이다."라고 수상강연 중 렉라자를 언급해 주셔서 렉라자의 위상이 전 세계에 널리 알리는 계기가 된 것 같아서 뿌듯하였습니다.
[Title]
Lazertinib for patients with NSCLC harboring uncommon EGFR mutations: A single-arm, phase II multi-center trial
- 흔하지 않은 EGFR 변이를 보유한 비소세포폐암 환자를 위한 렉라자 : 단일군, 2상 다기관 임상시험 결과
[Background]
Lazertinib has demonstrated significant clinical efficacy as both monotherapy and in combination with amivantamab for treatment-naïve patients with activating EGFR mutations. Previous preclinical trials have indicated a comparably low IC50 for uncommon EGFR mutations. Consequently, we initiated a prospective phase II study to assess the effectiveness of lazertinib at a dosage of 240mg in treatment-naïve NSCLC patients harboring these rare mutations.
- 렉라자는 EGFR 변이를 활성화하는 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 단독 요법과 리브리반트+렉라자 병용 요법 모두에서 상당한 임상 효능을 입증했습니다. 이전 전 임상 시험에서는 흔하지 않은 EGFR 변이에 대해 비교적 낮은 IC50(생물의 최대 반응의 50%를 억제하는 약물의 농도, 낮으면 약물의 효능이 높음 것임)을 나타냈습니다. 따라서, 우리는 이러한 희귀 변이를 보유한 치료 경험이 없는 비소세포폐암 환자를 대상으로 240mg 용량으로 렉라자의 효과를 평가하기 위한 전향적 2상 연구를 시작했습니다.
[Methods]
We enrolled confirmed NSCLC patients exhibiting uncommon EGFR mutations (e.g., G719X, S768I, L861Q, combinations of G719X + S768I, G719X + L861Q, L861Q + S768I, and others such as L747S, S720A, E709A, Exon 18 deletion), without common EGFR mutations (Exon 19 deletion, L858R, T790M, and Exon 20 insertion). Participants received a daily dose of 240mg lazertinib until disease progression or the onset of unacceptable toxicities.
- 흔하지 않은 EGFR 변이(예: G719X, S768I, L861Q, G719X + S768I의 조합, G719X + L861Q, L861Q + S768I 및 일반적인 EGFR 변이(Exon 19 삭제, L858R, T790M 및 Exon 20 삽입)가 없는 L747S, S720A, E709A, Exon 18 삭제)를 보이는 확진된 NSCLC 환자를 등록했습니다. 참가자들은 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 매일 240mg의 렉라자를 투여받았습니다.
[Results]
We enrolled a total of 36 patients from five different institutions across South Korea between April 2022 and May 2023, with the data cut-off date being February 29, 2024. The median age of the study cohort was 67 years (range: 37-82), comprising 58.3% males and 44.4% never smokers. At enrollment, 41.7% of patients presented with brain metastases. The median follow-up duration was 9.4 months (95% CI: 4.4-11.1), with a median progression-free survival of 10.8 months (95% CI: 4.4-19.2). The overall response rate (ORR) was 50.0%, and the disease control rate stood at 91.7%. ORR by mutation subtype was as follows: G719X (69.2%), L861Q (54.6%), exon 18 deletion (0%), G719X/S768I (66.7%), S768I (50.0%), and Other (0%). Adverse events led to dose reductions in 47.2% of the patients and one patient discontinued treatment due to grade 2 pneumonitis.
- 2022년 4월부터 2023년 5월까지 한국 전역의 5개 기관에서 총 36명의 환자를 등록했으며, 데이터 차단일은 2024년 2월 29일입니다. 연구 집단의 평균 연령은 67세(범위: 37-82세)였으며, 남성 58.3%, 흡연 경험이 없는 환자 44.4%로 구성되었습니다. 등록 시 환자의 41.7%가 뇌 전이를 보였습니다. 추적 관찰 기간의 중앙값은 9.4개월(95% CI: 4.4-11.1)이었으며 무진행 생존기간의 중앙값은 10.8개월(95% CI: 4.4-19.2)이었습니다. 전체 반응률(ORR)은 50.0%였으며 질병 통제율은 91.7%였습니다. 변이 하위 유형별 ORR(Objective Response Rate, 객관적 반응율)은 다음과 같았습니다: G719X(69.2%), L861Q(54.6%), 엑손 18 삭제(0%), G719X/S768I(66.7%), S768I(50.0%), 기타(0%). 부작용으로 인해 환자의 47.2%가 용량을 감량하고 1명의 환자가 2등급 폐렴으로 인해 치료를 중단했습니다.
[Conclusions]
This study underscores the clinical benefits of 240mg lazertinib for treating naïve patients with uncommon EGFR mutations. Notably, the two most prevalent mutations, G719X and L861Q, demonstrated promising outcomes, consistent with preclinical expectations. The safety profile aligns with previous registry trials, reinforcing the need for further investigations to substantiate the clinical efficacy of lazertinib in treating uncommon EGFR mutations on larger population.
- 이 연구는 희귀 EGFR 변이가 있는 naive(기존에 치료를 받지 않은) 환자를 치료하는 데 240mg 렉라자 사용의 임상적 이점을 강조합니다. 특히 가장 널리 퍼진 두 가지 돌연변이인 G719X와 L861Q는 전 임상 기대치와 일치하는 유망한 결과를 보여주었습니다. 이 안전성 프로파일은 이전 등록 시험과 일치하여 더 많은 환자를 대상으로 한 희귀 EGFR 돌연변이 치료에서 렉라자의 임상적 효능을 입증하기 위한 추가 조사의 필요성을 강화합니다.
3) 해외 기사 요약
A. MARIPOSA and MARIPOSA2 연구로부터 얻은 통찰
[Source]
https://www.delveinsight.com/esmo-conference-2024/article/amivantamab-mariposa-and-mariposa-2-trials
[Title]
Johnson & Johnson's Amivantamab: Insights from both MARIPOSA and MARIPOSA-2 Trials
* MARIPOSA : 리브리반트+렉라자 병용 요법
* MARIPOSA-2 : 리브리반트+화학 요법
[Result]
This study was part of the Phase III MARIPOSA trial, which compared amivantamab plus lazertinib to osimertinib as first-line treatment for EGFR-mutant advanced NSCLC. It focused on mechanisms of acquired resistance in patients who progressed on these treatments.
Patients receiving amivantamab-lazertinib had significantly lower rates of acquired resistance mutations compared to those on osimertinib:
RB1 loss of function (associated with small cell transformation) was less frequent in the amivantamab-lazertinib group.
[번역] 이 연구는 EGFR 변이 진행성 비소세포폐암에 대한 1차 치료제로서 리브리반트+렉라자 병용 요법을 타그리소 단독 요법과 비교한 임상 3상 MARIPOSA 시험의 일부였습니다. 이 연구는 이러한 치료를 진행한 환자의 후천적 내성 기전에 초점을 맞췄습니다.
리브리반트+렉라자 병용 요법을 받은 환자는 타그리소 요법을 받은 환자에 비해 후천적 내성 변이 발생률이 현저히 낮았습니다
MET amplification (4.4% vs 13.6%)
Other EGFR resistance mutations such as C797S, L718X, and G724X (0.9% vs 7.9%)
TP53 resistance mutations (9.7% vs 12.9%)
RB1 loss of function(0.9% vs 2.9%)
[Conclusion]
This analysis demonstrated that amivantamab-lazertinib altered the biology of acquired resistance compared to osimertinib by reducing key resistance mutations such as MET amplification and EGFR mutations. These early findings suggest that amivantamab may be more effective in delaying resistance and disease progression in EGFR-mutant NSCLC.
[번역] 이 분석은 리브리반트+렉라자 병용 요법이 MET 증폭 및 EGFR 변이와 같은 주요 내성 변이를 감소시켜 타그리소에 비해 획득 내성의 생물학적 특성을 변경한다는 것을 입증했습니다. 이러한 초기 연구 결과는 리브리반트가 EGFR 변이 비소세포폐암의 내성 및 질병 진행을 지연시키는 데 더 효과적일 수 있음을 시사합니다.
B. 베세박사 획득된 내성 메커니즘에 대한 MARIPOSA 분석에 대해서 논의하다.
Dr. Besse presented the data during a late-breaking abstract at the European Society of Medical Oncology (ESMO) Congress 2024.
[번역] 베세 박사는 2024년 유럽의학종양학회(ESMO) 총회에서 최근 발표한 초록에서의 데이터를 발표했습니다.
“The resistance mechanisms to this combination were unknown and are presented for the first time at this ESMO 2024,” Dr. Besse said. “It’s important to understand that among all the patients that were randomized in the two arms, only a portion of these patients had disease progression. In these patients, we matched a baseline liquid biopsy to a liquid biopsy at the time of resistance.”
[번역] 베세 박사는 "리브리반트+렉라자 병용 요법에 대한 내성 메커니즘은 알려지지 않았으며, 이번 ESMO 2024에서 처음으로 제시되었습니다."라고 말했습니다. "두 군에 무작위 배정된 모든 환자 중 질병이 진행 중인 환자는 일부에 불과하다는 점을 이해하는 것이 중요합니다. 이 환자들의 경우 저항 당시의 액체 생검을 기준치 액체 생검과 일치시켰습니다."
Dr. Besse explained the implications of the results from the next-generation sequencing analysis of circulating tumor DNA from patients receiving first-line amivantamab plus lazertinib versus osimertinib.
[번역] 베세 박사는 1차 치료제로 리브리반트+렉라자 vs 타그리소를 투여받은 환자의 순환 종양 DNA에 대한 차세대 염기서열 분석 결과의 의미를 설명했습니다.
“The combination treatment decreased by threefold and eightfold the resistance pathway on MET and EGFR compared to osimertinib alone…” Dr. Besse concluded. “Altogether, this data show that amivantamab and lazertinib have a potent inhibition and decrease the rate of resistance mechanism both on MET and EGFR.”
[번역] " 리브리반트+렉라자 병용 요법은 타그리소 단독 치료에 비해 MET와 EGFR에서 내성 경로가 3배, 8배 감소했습니다...."라고 베세 박사는 결론지었습니다. "이 데이터를 종합하면 리브리반트+렉라자 병용 요법은 강력한 억제 효과가 있으며 MET와 EGFR 모두에서 내성 메커니즘을 감소시킨다는 것을 알 수 있습니다."
10. 유한양행 관련 기사
1) 국내
[2024/9/25]
https://magazine.hankyung.com/business/article/202409123786b
https://woman.donga.com/people/article/all/12/5187334/1
https://www.donga.com/news/It/article/all/20240925/130100013/1
[2024/9/24]
https://www.hankyung.com/article/202409244030O
https://mdtoday.co.kr/news/view/1065586524490659
https://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=25211
https://www.docdocdoc.co.kr/news/articleView.html?idxno=3021225
[2024/9/23]
https://www.medipana.com/article/view.php?news_idx=331541&sch_cate=D
https://www.thebigdata.co.kr/view.php?ud=202409230557088302cd1e7f0bdf_23
https://www.medipana.com/article/view.php?news_idx=331582&sch_cate=D
https://www.etoday.co.kr/news/view/2403009
[2024/9/22]
https://www.hankyung.com/article/2024092294341
[2024/9/21]
https://www.hankyung.com/article/2024092078471
https://www.medipana.com/article/view.php?news_idx=331533
[2024/9/20]
https://n.news.naver.com/article/648/0000029118?cds=news_edit
https://www.ekn.kr/web/view.php?key=20240919026172429
https://www.newsis.com/view/NISX20240920_0002892392
https://www.etoday.co.kr/news/view/2402118
https://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=315558&REFERER=NP
[2024/9/19]
https://www.medigatenews.com/news/2696881246
https://www.cnbnews.com/news/article.html?no=680696
https://www.biotimes.co.kr/news/articleView.html?idxno=17127
[2024/9/18]
https://www.sedaily.com/NewsView/2DEC8ZSCOU
https://n.news.naver.com/article/015/0005034257?sid=105
[2024/9/16]
https://www.newsmp.com/news/articleView.html?idxno=242914
https://www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1160517&ref=naverpc
http://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=57608
https://www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1160516
[2024/9/15]
https://www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1160514&ref=naverpc
https://www.newsmp.com/news/articleView.html?idxno=242905
http://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=57598
[2024/9/14]
https://www.newsmp.com/news/articleView.html?idxno=242894
https://www.newsmp.com/news/articleView.html?idxno=242897
https://finance.naver.com/item/board_read.naver?code=000100&nid=288461803&st=&sw=&page=4
https://www.newsmp.com/news/articleView.html?idxno=242901
https://www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1160513
https://www.docdocdoc.co.kr/news/articleView.html?idxno=3021014
[2024/9/13]
https://health.chosun.com/site/data/html_dir/2024/09/12/2024091202122.html
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http://www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=334755
https://www.docdocdoc.co.kr/news/articleView.html?idxno=3021014
https://www.thebell.co.kr/free/content/ArticleView.asp?key=202409111641055800105567
https://www.enewstoday.co.kr/news/articleView.html?idxno=2176385
[2024/9/12]
http://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=57513
https://www.dailypharm.com/Users/News/NewsView.html?ID=315379&REFERER=NP
https://www.sedaily.com/NewsView/2DE9I6G5S7
https://www.biotimes.co.kr/news/articleView.html?idxno=17059
http://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=57498
[2024/9/11]
https://www.newsmp.com/news/articleView.html?idxno=242780
https://news.heraldcorp.com/view.php?ud=20240911050515
https://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=25119
https://www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1160460&ref=naverpc
[2024/9/10]
http://www.bosa.co.kr/news/articleView.html?idxno=2230505
https://www.medisobizanews.com/news/articleView.html?idxno=119207
https://www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1160426&ref=naverpc
https://www.medicaltimes.com/Main/News/NewsView.html?ID=1160445&ref=naverpc
https://www.medipana.com/article/view.php?news_idx=331181&sch_cate=D
https://www.thebionews.net/news/articleView.html?idxno=8602
[2024/9/9]
https://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=25084
https://www.hankyung.com/article/2024090974811
https://www.yakup.com/news/index.html?mode=view&cat=16&nid=299189
https://health.chosun.com/site/data/html_dir/2024/09/09/2024090902357.html
https://m.health.chosun.com/svc/news_view.html?contid=2024090902357
https://www.newsmp.com/news/articleView.html?idxno=242753
[2024/8/17]
https://www.medipana.com/article/view.php?news_idx=330255&sch_cate=D
[2024/8/16]
http://www.biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=22827
[2024/7/12]
https://www.pharmnews.com/news/articleView.html?idxno=247225
2) 해외
[2024/9/24]
https://www.newsweek.com/rankings/worlds-most-trustworthy-companies-2024
[2024/9/20]
https://finance.yahoo.com/news/johnson-johnsons-rybrevant-scores-third-172915721.html
https://www.fiercepharma.com/manufacturing/yuhan-secures-809m-hiv-api-supply-deal-gilead
https://m.theinvestor.co.kr/view.php?ud=20240920050540
[2024/9/19]
[2024/9/18]
[2024/9/17]
[2024/9/15]
https://www.delveinsight.com/esmo-conference-2024/article/amivantamab-mariposa-and-mariposa-2-trials
https://www.oncologypipeline.com/apexonco/esmo-2024-jj-eyes-rybrevant-colorectal-expansion
[2024/9/14]
[2024/9/12]
https://thirdeyenews.in/news/united-states-amivantamab-market-size-share-forecast-2030/261935/
[2024/9/11]
https://finance.yahoo.com/news/johnson-johnson-reports-data-phase-085228508.html
[2024/9/10]
[2024/9/9]
http://www.wikileaks-kr.org/news/articleView.html?idxno=157806
https://www.curetoday.com/view/lazcluze-rybrevant-approval-a-big-deal-for-egfr-mutant-nsclc
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(24)00702-6/fulltext
[2024/9/8]
[2024/8/29]
[2024/8/27]
[2024/8]
https://www.lungcancerjournal.info/article/S0169-5002(24)00429-X/fulltext
