FDA, 릴리 알츠하이머치료제, 도나네맙 가속승인 거절
신약 개발의 어려움
미국 FDA가 릴리가 개발 중인 알츠하이머 신약 도나네맙의 가속승인을 거절했다. 가속승인을 위해 제출한 TRAILBLAZER-ALZ 2상 임상에서 12개월 간 지속 투여한 환자 수가 모자라다는 이유다. FDA는 최소 100명의 데이터를 요구 했다.
TRAILBLAZER-ALZ 2상 임상은 tau와 amyloid가 침착된 초기 알츠하이머 환자 257명을 모집해 도나네맙 131명, 위약 126명을 배정하여 임상을 진행하였고, 72주 까지 평가하였다.
Mark A., et al. Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2021; 384:1691-1704
1차 평가 변수는 알츠하이머병 평가 척도 점수 중 하나인 iADRS (Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale)로 하였고, amyloid plaque 수치가 1회 스캔에서 11 centiloid 미만이거나, 2회 연속 스캔에서 11~25 cetiloid 미만인 경우 도나네맙을 위약으로 전환 하였다. 즉, 약물의 효과가 좋으면 중단하기로 설계 한 것이다.
릴리는 "플라크(plaque) 감소 속도가 빨라 많은 환자들이 이르면 치료 6개월에 투약을 중단했고, 12개월 동안 도나네맙을 투여한 환자는 100명 미만이었다" 고 밝혔다.
즉 플라크를 제거하는 도나네맙의 효과가 너무 좋아서, FDA가 요구한 12개월 동안 도나네맙을 투여한 환자 수가 어느 정도 확보 되어야 한다는 조건을 만족 시키지 못한것이다.
아밀로이드 베타 플라크는 알츠하이머병을 유발하는 주요 원인 물질로 꼽힌다. 도나네맙은 이 플라크를 제거해 알츠하이머 병을 치료하는 기전이다.
임상은 효과 뿐 아니라 안전성도 확인 해야 하기 때문에 실제 치료 현장에서 장기간 동안 사용했을때의 안전함을 보장하기 위해 임상 시험에서 장기 투여한 데이터가 필요 하다.
그리고 앞서 바이오젠과 에자이의 알츠하이머병 치료제인 레켐비가 FDA 가속승인을 받은 것도 영향이 있었다. 이미 동일 기전에 사용 가능한 약제가 있어 도나네맙을 시급히 허가 해야 할 이유가 사라진 것이다.
이로써, 릴리는 TRAILBLAZER-ALZ 2 3상 임상 결과가 나올때 까지 허가를 받기 어렵게 되었다.
FDA의 도나네맙 승인 거부는 바이오젠과 에자이에겐 호재 이다. 레켐비가 시장에 정착할 수 있는 시간을 확보 하게 된 것이다.
의약품 개발에는 고려해야 할 점이 많다. 효과가 좋아야 하는 건 기본이고, 안전성이 우수해야 하며, 실제 치료 현장에서 사용함을 보장할 수 있는 임상 데이터가 필요하다.
게다가 경쟁 약물의 개발 현황까지 파악하고 있어야 한다. 도나네맙이 효과가 좋은 약임에도 불구하고, 앞으로 알츠하이머 치료제 시장에서 어떻게 반응이 있을지는 지켜봐야 할 것 같다.
알츠하이머 치매와 아밀로이드 베타(Aβ) 가설
아밀로이드 베타(Aβ)가 야기하는 신경독성과 연쇄반응으로 인해 세포들이 사멸하고, 이로 인해 환자의 인지기능이 서서히 감퇴되어 치매가 진행된다는 이론
서울아산병원 질환 백과아밀로이드 베타?
전분과 유사한 단백질로 뇌를 이루는 단백질 종류이며, 산이나 알칼리에 저항이 큰 편으로 알려져 있음. 장기에 침착되는 경우 아밀로이드 단백질끼리 뭉치며 변성을 일으켜 병증을 발생
연구 결과
알츠하이머 환자에서 나타난 PS1 mutant 유전자 과다발현 쥐의 경우에 Aβ의 생성이 현저히 증가
Aβ를 신경세포에 처리하였을 때 신경세포사를 유도하며 그 세포사의 기전이 알츠하이머 환자에서 나타나는 세포사의 유형과 유사함
도나네맙 (Donanemab, Anti-Aβ N3pG MAb)
알츠하이머 치매 환자의 뇌 아밀로이드 플라크에서만 발견되는 특정 유형의 아밀로이드 베타- pyroglutamate Aβ의 단백질 N terminal에 있는 epitope를 표적으로 하는 인간화 lgG1 단일클론 항체
알츠하이머 치매 인지기능 저하를 늦추려는 목적으로 아밀로이드 베타 단백질의 미세 아교 매게를 제거하는 기전
4주마다 1번씩 정맥 주사
FDA 가속 승인
- FDA의 신속허가심사제도 중의 하나
가속승인이란 1) 생명을 위협하는 질환 또는 중대한 질환의 환자에게 2) 의미있는 치료 대안이 없을 때 새롭고, 안전하고, 효과적인 약물을 신속하게 제공하기 위한 허가심사제도의 하나이다. 임상시험기간을 단축하여 신속하게 허가하기 위함이 목적
임상시험기간을 단축하는 방법은 두 가지이다. 첫째는 임상변수가 아니라 대리변수로 임상적 유익성을 판단하여 임상기간을 단축하는 것이고, 둘째는 3상 임상시험 결과 없이 2상 임상결과로 허가하여 임상시험기간을 단축하는 것이다. 물론 시판 후에 3상 임상시험을 실시하여 임상결과를 제출한다는 한다는 조건이다.
실제 개발에서는 주로 둘째의 경우를 이용
