혈액암 타깃 CAR-T 세포치료제는 의미가 있을까 ?
신약 개발전략의 필요성
5/13, 큐로셀에서 개발 중인 CD19 타깃 CAR-T 세포치료제 안발셀(anbal-cel; anbalcabtagene autoleucel)의 우수한 임상1상 결과가 EHA 2022 초록을 통해 발표되었다. 상세 내용은 EHA 2022에서 구두 발표 예정이다. [Phase 1/2 study of anban-cel, novel anti-CD19 CAR-T therapy with dual silencing of PD-1 and TIGIT in relapsed or refractory large B cell lymphoma]
PHASE 1/2 STUDY OF ANBAL-CEL, NOVEL ANTI-CD19 CAR-T THERAPY WITH... by Won Seog Kim
EHA Library; Seog Kim W. Jun 11 2022; 357078;
library.ehaweb.org
Cut-off 기준일은 2022년 1월 17일이고, 재발성 또는 불응성 미만성거대B세포림프종(r/r DLBCL) 환자 9명(저용량 4명, 중간용량 3명, 고용량 2명)에 대한 데이터이다. 모든 환자는 2번 이상의 치료를 받았으며, 이 중 4명(44%)의 환자는 4번 이상의 치료를 받은 환자였다.
안전성 데이터부터 보면 5명의 환자가 CRS가 발생했고, 이 중 4명은 Grade 1/2의 미미한 부작용, 1명의 환자는 Grade 3 수준이다. 그 외에 보고된 3/4등급 부작용은 호중구 감소증(67%), 빈혈(56%), 혈소판 감소증(22%), 혈소판 수 감소(22%)이다.
유효성 데이터를 보면 9명의 환자 중 7명의 환자가 완전관해(CR)에 도달하였으며, 저용량 3명, 중간용량 2명, 고용량 2명에게서 CR을 확인하였다.
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길리어드 사이언스(Gilead Science, 기존 Kite Pharma)의 CD19 CAR-T인 예스카타(Yescarta, axicabtagene ciloleucel)는 2017년 10월, r/r DLBCL를 타깃으로 FDA 승인을 받았고, ORR 83%, CR 65%를 기록하였다. (임상3상 ZUMA-7) BMS의 CD19 CAR-T인 브레얀지(Breyanzi, lisocabtagene maraleucel) 또한 지난 2021년 2월, r/r DLBCL을 타깃으로 FDA 허가를 받았고, ORR 73%, CR 53%를 기록한 바 있다. (임상3상 TRANSCEND)
최초의 CAR-T 세포치료제인 노바티스(Novartis)의 킴리아(Kymriah, tisagenlecleucel)는 DLBCL을 타깃으로 이미 시판 중이고, 특히 국내에서도 건강보험 급여가 적용되며 올해 4월부터는 연 83~598만원에 치료를 받을 수 있다. (건강보험이 적용되기 전의 약값은 5억원 수준이다.)
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다시 국내 바이오에서 얘기를 해보자면, CD19 CAR-T는 혈액암을 타깃으로 이미 다수 개발되고 있고(특히 DLCBL을 타깃으로 허가받은 CD19 CAR-T 세포치료제는 3개이다), 이미 완전관해가 60~70% 수준으로 우수하다. 다만 CAR-T 세포치료제의 가장 큰 한계점은 바로 비용인데, 특히 동종(allogeneic)이 아닌 자가(autologous) 세포치료제를 사용할 경우 맞춤형으로 치료제를 개발하기 때문에 약값이 너무 비싸다는 한계가 있다. (기본 연 3~5억원이다...) 이런 상황에서 킴리아가 이미 시장에 진입하여 보험급여를 받고 있는데, 킴리아의 효능을 일부 개선하는 것만으로는 시장에서 경쟁력이 떨어진다. 환자들에게는 이미 1) 보험급여 대상인 킴리아를 맞거나, 2) 시판 허가를 받은 예스카타나 브레얀지를 맞거나, 3) CAR-T 임상시험에 참여한다는 선택지가 있다.
출처: 한국경제 BIO Insight-
국내에서는 아직까지도 혈액암을 타깃으로 우수한 효능을 보이는 기업이 주목받는 것 같다. 연구개발의 관점에서는 플랫폼의 작동여부를 판단할 수 있는 데이터 수준인 것 같은데, 시장에서 의미를 얻기 위해서는 새로운 개발 전략이 필요하다.
(1) 기존 CAR-T 세포치료제로 치료가 불가능한 환자의 치료
기존 CAR-T 세포치료제를 맞고 암이 진행된 환자를 대상으로 임상을 진행하는 전략을 사용할 수 있다.
(2) 동종(Allogeneic)으로 개발하여 비용 문제 해결
알로진 테라퓨틱스(Allogene Therapeutics)가 동종 세포치료제를 개발 중인데, 유전자 편집 기술(TALEN Editing)을 이용해서 TCRa, CD52를 Knock Out 시켜 Host cell에 의한 GvHD 등을 방지한다. Off-the-shelf CAR-T는 Donor의 HLA(항원)을 KO 시키기 위해 유전자 편집이 필요하고, 일반적으로 ex vivo에서 유전자 편집을 하게 되는데, 알로진의 경우 최근 염색체 이상(chromosomal abnormality)이 발견되면서 임상이 중단됐었던 바 있다. (이게 유전자 편집 때문인지는 아직 밝혀진 바 없지만, TALEN Editing으로 KO시키는 염색체 14번에서 염색체 이상이 발견됐다. 암을 치료하려고 또 다른 암을 발생시키는 느낌이다.)
(3) 고형암 타깃
고형암의 경우 종양미세환경(TAE) 내에서 면역세포 활성이 저해되는 경우가 많아 CAR-T의 효능이 낮은 경우가 많다. PD-1을 제거한 CAR-T 치료제는 종양미세환경에서 면역세포 활성 저해를 방지할 수 있어 새로운 고형암 타깃 방안으로 개발되고 있다. 그러나 CAR-T가 고형암 치료가 어려운 이유는 1) Persistence와 2) Infiltration 문제인데, PD-1, TIGIT 발현 감소는 Persistence 문제는 해결이 가능하나 Infiltration이 해결 불가능하여 효능이 낮을 수 있다. 이외에는 TIL, TCR-T로 아예 방향성을 바꾸는 경우도 다수 존재한다.
