ASCO 2022: Iovance 임상결과 발표
Iovance Biotherapeutics의 LN-144 임상2상 결과
TIL 개발사인 아이오반스 바이오테라퓨틱스(Iovance Biotherapeutics)가 ASCO 2022 초록을 통해 임상2상 결과를 발표하였다. 발표 이후 시외에서 주가가 50% 가까이 하락하였다.
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/210188
Results:
Seven pts in C1A and 21 in C2 were included in the case-control study and had ORR of 71.4% and 38.1%, respectively. The percentage of pts with high TMB was 57.1% in C1A and 19.0% in C2 (P = 0.1). ORR in the low and high TMB groups was 66.7% and 75.0%, respectively, in C1A and 41.1% and 25.0% in C2; 60% of responders in C1A and 12.5% in C2 had high TMB. In logistic regression analysis adjusted for cohort, TMB was not associated with response to lifileucel (odds ratio, 1.0; 95% CI, 0.9?1.1; P = 0.8). Data on tumor mutations and neoantigens, T-cell receptor repertoire, and tumor microenvironment profile will be presented.
출처: 야후 파이낸스-
아이오반스가 개발하는 TIL을 이해하기 위해서는 신항원(Neoantigen), TMB(Tumor Mutation Burden) 두 가지 개념을 먼저 알아야 한다.
신항원(Neoantigen)이란 종양이 증식할 때 발생한 DNA 돌연변이의 발현으로 형성된 항원으로, 정상세포에서는 발현되지 않고 종양세포에서만 특이적으로 발현한다. Public Neoantigen은 많은 환자들의 종양에서 이미 반복적으로 나타난 항원이며, Private Neoantigne은 반대로 환자 DNA의 시퀀싱 분석을 통해 항원을 분석할 수 있다.
위와 같이 종양돌연변이는 "항원"을 발현시키는데, TMB(Tumor Mutation Burden)은 종양 돌연변이의 빈도를 수치화한 것이다. 즉, TMB가 높은 암은 신항원의 발현 가능성이 높아져 면역항암제에 대한 반응성이 높아지고, 환자의 예후가 좋아지게 된다. (아래는 TMB가 높은 Hot Tumor에서 ICI의 반응성이 좋다는 것을 보여준다.)
출처: 바이오스펙테이터 기고문TIL(Tumor-Infiltrating Lymphocyte)은 종양 침윤 림프구로 암세포에 존재하는 다양한 신항원을 인식할 수 있는 TCR(T Cell Receptor)를 가진 T세포로 구성되어 있다. 즉, TIL은 보다 많은 신항원을 보유하고 있어 면역항암제로의 효능이 높다는 것이다. (이에 따라 TMB가 높은 환자는 TIL의 효능이 더 좋아야 할 것이다.)
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아이오반스의 이번 임상2상 결과를 보면 전체 환자 중 CR 환자는 총 28명으로, C1A(ICI Naive, LN-144 + Pembrolizumab) 7명, C2(이전에 PD-1을 투여받은 환자, LN-144) 21명을 대상으로 한 데이터이다. C1A 그룹에서는 ORR 71.4%, C2 그룹에서는 ORR 38.1%이다. TMB Low 환자에서는 ORR 66.7%, TMB High 환자에서는 ORR 75.0%이다.
전체 ORR 데이터만 놓고 봤을 때는 데이터가 잘 나왔는데, 주가가 떨어진 이유를 다음 두 가지 정도로 추정하고 있다.
1) TMB와 독립적인(independent) 결과이다.
말했듯이 TIL의 작용기전은 TMB로부터 기인하는데, TMB Low 환자군과 High 환자군에서 ORR의 큰 차이가 없다. 실제로 아이오반스에서도 ORR이 TMB와 독립적으로 나온 것으로 보인다고 발표하였다.
Our preliminary data indicate that the efficacy (ORR) of lifileucel may be independent of TMB, regardless of treatment setting, consistent with its proposed immune checkpoint pathway-independent mechanism of action.
혼란스러운 데이터이다. TMB는 면역항암제의 바이오마커로 그동안 다수 사용되어 왔고, TIL 또한 면역항암제의 일종이기 때문에 당연히 TMB High 그룹에서 ORR이 더 높게 나와야 한다. 즉, TMB와 독립적이라는 얘기는 TIL이 효능이 없는 것이 아니냐는 의문이 생기게 할 수 있는데, 또 ORR은 잘 나왔다. 시장에도 이러한 불확실성이 반영된 것으로 보인다.
2) 2022년 8월, FDA BLA 신청 예정이었으나, 불가능할 수 있다.
아이오반스의 주가에는 FDA BLA 신청 및 허가에 대한 기대감이 포함되어 있을 것으로 보인다. 특히 아이오반스는 전세계 첫 번째 TIL 세포치료제 허가가 예상되었다. 그런데 1)에 의하여 기전이 불명확할 경우 FDA에서 보완요청을 할 수 있다. 이 경우에 추가적인 임상이 필요할 것이고, 최소 1년 이상 허가가 지연될 것으로 보인다.
3) DOR(Duration of Response)가 감소하였다.
월가의 애널리스트는 이전 발표 데이터에 비해 ORR이 떨어졌고, DOR(Duration of Response)가 짧게 나와서 주가가 크게 떨어졌다고 분석한다. 아래는 Fierce Biotech에서 적은 내용이다.
Last summer, Iovance set the bar for its TIL candidate lifileucel by posting data on the second cohort of its phase 2 trial. In the 66-subject cohort, the biotech saw three complete responses and 21 partial responses, giving it an objective response rate of 36%. After a median of 33.1 months of follow-up, the study was yet to hit its median duration of response. The cohort is still yet to reach the median duration of response after 36.6 months
California-based Iovance shared data from the 87-subject pivotal fourth cohort of the clinical trial late on Thursday. The objective response rate came in at 29%, reflecting the three complete responders and 22 partial responders. After a median follow-up of 23.5 months, the median duration of response was 10.4 months.
이전에 발표한 데이터에서는 mDOR이 33.1개월이었으나, 이번에는 10.4개월 수준이다. 다만, 일반적으로 Chemotherapy의 지속기간이 3개월이라는 점을 고려해볼 때, 10개월도 의미있는 데이터로 보이는데 여전히 50%의 하락은 의문이다.
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아이오반스는 시가총액 2.5조원 수준의 기업이다. 장외에서 50%가 하락하면서 1.2조원이 증발한 것인데, 그 정도로 하락할만한 데이터였는지에 대해서는 의문이 있다.
여담으로 세포치료제 개발은 TCR-T에서 CAR-T, 그 다음이 TIL로 갔다가 최근에 다시 TCR-T로 돌아가고 있는데, 신항원은 환자 DNA 시퀀싱이 필요하여 인포매틱스 기술이 없었을 때는 사실상 발굴이 불가능했기 때문에 Public Neoantigen을 활용하여 TCR-T를 제작하였고, 이로 인해 효능이 떨어지는 문제가 있었다. 이를 보완하기 위해 나온 방법이 CAR-T인데, 결국 고형암을 치료하지 못한다는 한계가 있었고, 이를 해결하기 위해 TIL과 TCR-T가 다시 나오고 있는 것 같다. 역시 세상은 근본.
