갑상선암 진단

갑상선암의 종류와 미세침흡입검사

갑상선암의 진단은 다른 암에 비해서 진단이 어렵지 않습니다. 갑상선이 머리, 가슴처럼 뼈에 의해 보호되거나 복부 내 장기들처럼 깊게 있지 않기 때문입니다. 그래서 초음파로 쉽게 선별검사(screening)가 가능합니다. 초음파 후에는 필요에 따라 미세침 흡입 세포 검사를 시행하는데 침습적이긴 하지만, 이 또한 어렵지 않게 시행할 수 있습니다. 이후에는 경우에 따라 암유전자 검사, 중심부 생검 등을 시행하게 됩니다. 초음파에서 갑상선암의 특징은 저 에코음영(까맣게), 계란형(taller than wide), 불분명한 경계, 미세석회화 등이 있습니다. 그러나 갑상선암 중에서 60%-94.9%를 차지하는 유두암에서는 위의 소견을 보이지만 여포암에서는 이러한 특징을 보이지 않을 수 있습니다. 여포암의 초음파 소견은 양성 선종과 구분이 되지 않으며, 고에코/동등에코/저 에코, 분명한 경계를 가지는 균질한 고형종괴로 보이기도 합니다. 그러므로 갑상선암을 위한 선별검사로 초음파가 유용하지만 갑상선 여포암을 진단하는 데는 한계가 있습니다.

또한, 초음파의 진료 현장에서의 중요성은 점점 증가되고 있고, 이러한 초음파의 진료 현장에서의 도입이 증가함에 따라 갑상선암이 증가하였습니다. 그래서 초음파는 갑상선암 증가 추세의 한 요인으로 지적되어 왔습니다. 이러한 갑상선암의 증가 추세는 사회 경제적 비용 증가와 효율적인 재화 분배의 불평등을 유발할 수 있어서 2012년에는 사회적 문제로 지적되었습니다. 이에 대한 대안으로 초기 갑상선암인 경우에는 암진단이나 암치료를 늦추는 진료지침이 보고 되었고, 이 진료지침에서는 초음파의 암가능성에 따라 등급을 나누고 그 등급 마다 종양크기에 따라 미세침 흡입세포검사를 언제 시행할지는 권고하고 있습니다. 물론 주위 조직 침윤이 의심되는 경우나 림프절 전이, 원격전이 또는 수질암이 의심되는 경우에는 종양의 크기에 상관없이 미세침 흡입세포검사를 시행합니다.

미세침 흡입 세포 검사는 22G 바늘 (0.6mm 직경)로 검사하는데, 보통 수액 정주할 때 혈관 내 주삿바늘이 18-20G이므로 혈관 정주 바늘보다 가늡니다. 이런 미세한 바늘로 검사를 하기 때문에 세포를 얻더라도 세포수가 충분하지 않을 수 있습니다. 보고된 한 논문에서는 미세침 흡입 세포검사는 89.1%의 채취율을 보고 하였고, 그 보다 더 큰 바늘로 시행하는 중심부 생검에서도 채취율은 84.1%로 미세침 흡입 검사에 비해서 더 우수하다고 할 수는 없어 현재로서는 미세침 흡입 세포검사가 가장 좋은 선택이라고 할 수 있습니다.

이렇게 채취된 세포들은 유리 슬라이드에 고정되고, 현미경을 통해 세포질, 세포핵 등의 모양을 보고 암유무를 판단하게 됩니다. 채취된 세포를 고정하는 과정에서 공기 중에 세포가 빠른 게 건조되거나, 도말 후에 95% 에탄올로 적절하게 담그지 않아 세포모양이 변하는 건성 허상 (dry artifact)로 인해서, 또는 세포가 한 층으로 배열되지 않고 여러 층으로 겹쳐진 세포 중첩으로 인해 판독이 어려울 수 있습니다. 그러나 채취에서 고정까지 순조롭게 되었다고 해도 현미경으로 보면 애매한 것들이 있어서 암과 양성종양으로 두 가지로 구분되지 않고, 암, 암의심, 여포성 종양, 비정형, 양성으로 보고 됩니다. 이는 양성이어도 세포 모양이 암세포처럼 보이는 경우도 있고, 암이라고 해도 암종류마다 암세포가 다양하게 보이기 때문입니다. 미확정 결절은 세포가 충분히 흡입되지 않거나, 건성 허상, 세포 중첩에 판독이 어려워 판독 보류된 결절입니다.

양성종양이지만 미세침 흡입세포검사에서 암으로 진단될 수 있는 예로는 경유리질 기둥 종양 (Hyalinizing trabecular tumor)이 있습니다. 이 종양은 현미경 하 미세침 흡입 세포에서 유두암의 특징인 세포핵의 핵막 고랑 (nuclear groove)이나 핵 내 가성함입(pseudoinclusion) 등의 소견을 보이기 때문입니다. 이 양성 종양은 초음파 소견도 암과 유사한 저에코 (hypoechoic nodule) 또는 불균질한 에코 (heterogenous echogenicity)를 보이므로 초음파 선별검사에서도 감별이 어려울 수 있습니다.

또한 갑상선염도 세포 모양을 변화시키는데, 예를 들어 갑상선염으로 갑상선 여포세포가 호산성 과립 종양세포 화생 (oncocytic metaplasia ) 변화를 보인 경우에는 미세침 세포 흡입 검사에서 여포암의 일종인 호산성 종양세포 아형 또는 허들세포 아형 (oncocytic variant/ Hurthle cell variant) 또는 비정형 (atypia with undetermined significance)으로 진단될 수 있습니다. 이러한 경우들에서는 추가적인 검사나 진단 겸 치료 위해 수술을 필요로 할 수 도 있습니다.

이러한 문제들로, 미세침 흡입검사는 확진이 아니라 향후 치료를 위한 잣대로 보시는 것이 좋습니다. 구체적으로 암이나 암의심 나오면 암 가능성이 높아 수술을 권유하고, 여포성 종양 역시 여포암의 혈행성전이 (원격전이) 가능성 때문에 수술을 권유하게 됩니다.

그런데 비정형은 암가능성이 5-15%로 높지 않아 수술의에게든 환자에게든 딜레마입니다. 수술을 하자니 암가능성이 높지 않고, 지켜보자니 불안한 겁니다. 대개 이 경우에 재검사나 중심생검, 암유전자침 검사를 시행하게 되는데 미세침 흡입세포 재검사시에 양성이 나오더라도 해석상의 문제가 됩니다. 첫 번째와 두 번째 미세침 흡입세포 검사 중 어떤 것이 더 정확할지를 판단해야 하는데, 이에 대한 어려움이 있으며, 의사들은 보수적으로 암가능성이 높은 쪽에 초점을 맞추어 진료를 할 수밖에 없습니다. 중심부 생검은 세포를 더 많이 포획하고 부분적으로 종양세포의 구조로 파악할 수 있지만, 진단의 민감도, 특이도, 정확도가 미세침검사에 비해서 증가하지는 않으므로 이를 적용할지, 하지 않을지도 고민이 되는 검사법입니다.

물론 이 둘보다 좋은 검사법이 암유전자칩 검사이지만, 국내 의료 현장에서 사용하기에는 비용적인 면에서 용이하지 않습니다. 그리고 비정형에서 암으로 진단된 경우들의 암의 종류는 전형적인 갑상선 유두암보다는 여포변이 유두암이나, 미세침윤 여포암인 경우가 더 많아 미세침흡입세포검사로는 진단에 한계가 있습니다. 이렇듯 갑상선암의 술 전 진단은 채취과정, 슬라이드 제작과정, 갑상선 양성질환들에 의해 영향을 받기도 하지만, 갑상선암의 종류에 의해서도 영향을 받을 수 있습니다.

갑상선암의 종류는 크게 5가지가 있습니다. 갑상선 유두암(~98%), 여포암(~3.4%), 저분화암(<1%), 미분화암 (역형성암, <1%), 수질암(비여포세포기원, ~1.7%)이 있습니다. 수질암을 제외하고는 여포세포기원 갑상선암입니다. 이들 중에 우리나라에서 가장 흔한 갑상선암은 유두암이며, 여포암은 두 번째로 많고, 이 두 암종은 분화 갑상선암이라고 명명합니다. 이 분화암에서 시간이 지나면 여러 유전자 돌연변이들로 인해 저분화암과 미분화암으로 진행하며, 분화도가 좋지 않아서 분화암이라고 하지 않고, 예후도 좋지 않습니다.

갑상선암 중에 가장 흔한암인 유두암의 세포는 핵이 크고, 핵 고랑 (nuclear groove), 핵 내 가성 합입 (pseudoinclusion), 인형 '고아 앤'의 눈(Orphan Anne's eye) 등의 특징적인 핵모양을 가집니다.

좌측은 현미경 사진 우측은 고아 앤의 눈; 현미경의 고아 앤의 눈처럼 보이는 둥근 것들이 핵임

이런 유두암의 종류(14가지)에는 전형적인 아형, 여포변이 아형, 미만성 결화성 아형(diffuse sclerosing varient), 키큰세포 아형(tall cell varient), 체모형-오디모형 아형(cribriform-morular), 원주세포 아형(columnar cell), 고형/기둥 아형 (solid/trabecular), 낭성 아형 (cystic), 와르틴 유사 아형 (warthin like), 피막 여포성 아형 (encapsulated follicullar), 호산성 과립 종양 세포 아형 (oncocytic), 징모양 아형 (Hobnail), 투명세포 아형 (clear cell), 미세유두암 아형 등이 있습니다.

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각각의 아형은 세포모양에서 서로 차이가 나며, 미세침 흡입 세포 검사에서의 정확도에도 영향을 미칩니다. 예를 들면 유두암 중에 두 번째로 많은 여포변이 유두암의 미세침 흡입 세포 검사의 민감도는 25-37%로 전형적인 유두암 (75-94%)에 비해서 떨어집니다. 이렇듯 미세침 흡입 세포검사는 유두암 중에서도 전형적인 유두암 아형에서 진단에 유리합니다.

그리고, 여포암 세포는 정상 갑상선 세포와 유사하고 여포암 진단이 세포모양이 아닌 주위 조직으로 침윤여부, 피막 침윤, 혈관침윤에 따라 결정이 되고, 미세침윤 여포암과 광범위 침윤 여포암으로 구분되며, 미체침윤 여포암은 약 3%에서 원격전이를 하고 광범위침윤 여포암은 약 50%에서 원격전이가 있습니다. 혈관침윤개수가 많을수록 원격전이 가능성은 높아지므로 혈관침윤 미세침윤 여포암으로 구분하여 명명하기도 합니다. 술전 미세침 흡입 세포검사에서 여포암 진단은 어렵고 수술 후 암으로 진단됩니다. 유두암의 아형 중에 여포변이 유두암에서도 미세침윤 여포암과 유사한 3% 정도에서 원격전이를 가지고 있으며, 유전자 돌연변이도 유사성을 보입니다.

이외에도 저분화암이 있는데 분화암과 미분화암 (역형성암)의 중단 단계이며, 예후 역시 그 사이에 있습니다. 저분화암의 암세포는 유두암이나 여포암의 세포 모양이 아닌 암세포로 세포 배열이 고형(solid)/기둥형(trabecular)/선형(insular) 중에 하나의 배열을 가지고, 세포분열이 활발(>3/HPF)하고 세포 괴사가 있는 경우에 진단이 됩니다. 미세침 흡입 세포 검사의 진단의 정확도와 민감도는 저분화암의 개수가 적어 정확히 알기는 어렵습니다. 그러나 전형적인 유두암의 특징이 보이지 않으므로 술전 검사에 어려움이 있습니다.

그리고 미분화암(역형성암)은 빠르게 자라며 진료 시 이미 주위 조직으로 침윤이 발견되는 경우가 많으며, 예후가 극히 불량하여 중간 생존기간이 3-5개월로 보고 되어 있습니다. 그러나, 분화암에서 미분화암으로 이행하는 초기 단계로 수술 당시에는 분화암 진단되어 수술을 받았으나 수술 후 우연히 미분화암으로 진단된, 크기가 작은 미분화암인 경우에는 예후가 좋습니다. 주위조직으로 침윤이 있는 경우에는 항암제 치료와 방사선 치료 후 수술적 치료가 성공적일 수 있으나 차후 치료에 대한 연구가 더 필요한 암입니다. 미분화암은 미세침 검사 결과에서는 진단이 되지 않고 중심부 생검과 면역조직화학 특수 염색을 통해서 진단이 되거나 수술 후 조직 병리검사에서 진단이 됩니다.

결론적으로 갑상선암에서 미세침 흡입 세포 검사가 암진단에 유용한 것은 갑상선이 검사에 용이한 위치에 있고, 특징적임 세포를 가진 전형적인 유두암이 갑상선암의 대부분(~88.2%)을 차지하기 때문입니다. 그러나 검사가 용이하다고는 하지만 채취 및 고정과정의 오류나 갑상선암의 종류의 다양성으로 인해 술 전 진단에 오류가 있을 수 있습니다. 그러므로 술 전 진단 시에는 영상의학적 검사와 임상 증상들과 함께 종합적을 평가하고, 초음파 소견과 미세침 흡입 세포검사가 일치하지 않은 경우에는 추가적인 검사나 정기적 추적관찰이 필요할 수 있습니다.

참고문헌

Wong KT, Ahuja At, Ultrasound of Thyroid Cancer, Cancer Imaging. 2005 Dec 9;5(1):157–166.

나진영, 신지훈, 홍현숙 등, 초음파 유도하에 갑상선 병변의 자동총생검과 미세침 흡인 세포검사의 유용성, 대한방사선의학회지 2001;45:347-351

Lin HS, Komisar A, Opher E, Blaugrund SM, Follicular variant of papillary carcinoma: the diagnostic limitations of preoperative fine-needle aspiration and intraoperative frozen section evaluation, Laryngoscope, 2000;110(9):1431-6

Ahn HY, Park YJ, Incidence and clinical characteristics of thyroid cancer in Korea, Korean J medicine. 2009;77(5):537-542