치매 시리즈 4편: 치매 바이오마커 소개
written by Hyungsin Jeon
hyungsin.jeon@looxidlabs.com
룩시드랩스는 뇌파와 시선추적 정보를 활용하여 인지기능 상태를 측정하고 꾸준히 관리할 수 있는 기술을 보유하고 있습니다. 또한, 이를 기반으로 일상 속에서 치매를 예방하고 조기 진단을 가능케하는 서비스인 LUCY를 준비하고 있습니다. 본 아티클 시리즈에서는 치매에 대한 주요 개념과 디지털 장비들을 활용한 치매 진단 방법들, 그리고 룩시드랩스의 기술력으로 개발한 치매 조기 진단 서비스, LUCY를 소개합니다.
지난 아티클들을 통해 치매 증상과 검사, 진단 절차 등의 전반적인 내용을 설명드렸습니다. 이번 아티클부터는 치매 발병기전과 그 작용기작에 대해 조금 더 전문적이고 과학적인 지식들을 전달드리고자 합니다. 우선 치매 연구에 있어 중점적으로 다뤄지고 있는 바이오마커들에 대해 소개드리려고 합니다. 바이오마커라는 용어의 정의부터 치매 관련 바이오마커 연구가 왜 중요한지, 또 치매 연구에 있어 어떠한 바이오마커들이 강조되고 있는지에 대해 알아보도록 하겠습니다.
1. 바이오마커란
우리의 몸은 수많은 세포와 신경 물질로 이루어져 있습니다. 그리고 우리 몸 안에서 그 세포와 물질들의 복합적인 상호작용의 활동이 끊임없이 발생합니다. 이는 우리의 몸에서 일어나고 있는 병리적인 증상이나 현상에 대해서도 똑같이 발생합니다. 그렇기 때문에 우리 몸 안에서 어떤 현상이 일어나고 있는지를 파악하는 것은 질병의 진단과 치료에 있어서 중요한 출발점이 됩니다. 하지만 몸 안에서 일어나는 수많은 생명활동들을 하나하나 확인하는 것은 실질적으로 불가능합니다. 바이오마커라는 개념은 이러한 배경 위에서 특정 질병과 관련된 생명 활동을 빠르게 파악하여 임상적인 진단과 치료에 활용하기 위해 등장하였습니다.
미국 국립보건원 (National Institutes of Health)에서는 바이오마커를 ‘정상적인 생물학적 과정, 질병 진행 상황, 그리고 치료 방법에 대한 약물의 반응성을 객관적으로 측정하고 평가할 수 있는 지표’라고 정의하고 있습니다. 좀더 쉽게 설명하자면, 우리의 생물학적 상태를 파악하는데 도움이 되는 힌트라고 생각하시면 됩니다. 예를 들어, BCR-ABL라는 융합유전자에서 만들어지는 발암 단백질인 P210이 합성되어 혈구가 비정상적으로 증가했는지 확인함으로써 만수골수백혈병을 진단할 수 있는데, 이 경우에 BCR-ABL 융합유전자와 혈구 수가 만성골수백혈병에 대한 바이오마커가 됩니다. 심근경색의 경우, 크게 증가한 트로포닌 단백질 수치가 바이오마커로 활용될 수 있어서 혈액검사를 통해 측정한 트로포닌의 수치를 심근경색의 예후 지표로 사용하기도 합니다. 이처럼 바이오마커는 진단에 있어 아주 유용한 정보를 제공합니다.
바이오마커는 진단뿐 아니라 치료의 영역에서도 아주 중요한 역할을 합니다. 개발 중인 치료제가 정말 효과가 있는지를 파악하는 데 도움이 되는 생물학적 반응과 경과에 따른 변화를 객관적으로 확인하고 평가할 수 있기 때문입니다. 따라서 세계 각국 연구진과 의료진들이 각종 질병과 질환의 빠른 진단을 위해 다양한 바이오마커를 규명하고 그 작용기작을 파악하기 위한 연구를 활발히 진행하고 있습니다.
2. 치매 관련 바이오마커
다른 여러 질병들과 마찬가지로 치매의 진단과 치료에 있어서도 여러 바이오마커들이 매우 중요한 역할을 하고 있습니다. 치매 연구에서 가장 오랫동안 주목받고 있는 바이오마커는 베타아밀로이드 (Amyloid beta) 병변 , 타우 (Tau) 병변, 그리고 신경퇴행 여부 (Neurodegeneration)가 있습니다. 학계에서는 이 셋을 줄여서 AT(N)이라고 말하기도 합니다. 이 바이오마커는 주관적으로 인지장애를 호소하는 사람이나 경도의 인지장애가 있는 사람들을 파악하는 데도 도움이 되고, 더 나아가 무증상자들의 치매 발병 가능성을 파악하는 데에도 활용되고 있습니다. 치매는 질병의 양상과 발전 형태가 다양한 만큼 여러 종류의 바이오마커가 있으며, 이를 규명하고자 여러 연구와 시도들이 진행되고 있습니다. 치매 관련 바이오마커들이 정확히 어떤 생명 현상에 대한 지표인지, 그리고 그것이 왜 치매와 연관이 되어있는지에 대해서 설명드리겠습니다.
2.1 베타아밀로이드 (Amyloid beta; A) 병변
베타아밀로이드가 치매와 어떤 관련이 있는지 파악하기 위해서는 먼저 신경 회로에서의 신경 전달 과정에 대해 이해하셔야 합니다. 우리 몸의 여러 신경 세포들은 시냅스라는 통로를 이용해 서로 신호를 주고 받습니다. 비유를 들어 설명하자면, 각 신경세포가 여러 신호들을 주고 받는 물류창고라고하면 시냅스는 그 물류창고들끼리 연결해주는 다리 역할을 한다고 생각하시면 됩니다. 베타아밀로이드라는 단백질이 이 시냅스 통로에 비정상적으로 쌓일 경우, 신경 세포들의 교류를 저하시키고 이 결과로 세포들의 퇴화가 촉진된다고 알려져있습니다. 즉, 한 물류창고에서 다른 물류창고로 물류(신호)를 옮겨야 하는데 베타아밀로이드라는 장애물로 인해 다리가 망가져서 원활한 교류가 이뤄지지 못하는 상태인 것입니다. 그리고 이 상태가 지속될 경우에는 물류가 계속 쌓여버려서 유통 생태계가 망가져버리는 셈이 됩니다. 이처럼 학자들은 베타아밀로이드의 비정상적인 축적으로 인한 신호 전달 방해가 신경 세포의 퇴화를 촉진시켜 치매로까지 이어지는 것이라고 여겨왔습니다. 실제로 2020년 신경과학 학술지에 보고된 바에 의하면, 주관적 인지장애를 호소하는 사람 중 베타아밀로이드 병변이 있는 사람 (A+)은 없는 사람(A-)과 비교했을 때 3년 내 경도인지장애나 치매가 발병할 위험이 9.7배에서 최대 62.3배까지 높았습니다. 또한, 해당 병변이 있는 사람은 병변이 없는 주관적 인지장애 호소자에 비해 관찰 기간동안 인지기능이 급격하게 악화되었다고 보고되었습니다.
2.2 타우 (Tau; T) 병변
베타아밀로이드 병변이 치매 관련 바이오마커로 많은 주목을 받긴 하였지만, 이에 기반한 많은 치료제 개발 시도들에서 만족할 만한 성과를 얻지 못했습니다. 이에 따라 베타아밀로이드 외에 다른 바이오마커를 찾고자 하는 연구들이 계속 진행되고 있으며, 그 중 대표적인 예시가 단백질 타우와 관련된 바이오마커 연구들입니다. 베타아밀로이드 병변이 세포 사이의 신호 전달 통로에 쌓여서 신경 전달 과정을 방해하였다면, 타우 단백질은 세포 내에 축적되어 신호전달물질이 신호 전달 통로에 도달하는 것 자체를 방해하여 인지 기능을 저하시킵니다. 최근에는 치매로 인한 인지기능의 저하는 베타아밀로이드의 출현부터가 아니라 그 이전부터 시작되었을 수도 있다는 의견이 제시되었습니다. 그리고 많은 연구들이 단백질 타우의 축적 정도가 인지기능의 저하를 더 빨리 파악할 수 있다는 가능성을 뒷받침해주고 있습니다.
Science Translational Medicine 학술지에 발표된 미국 샌프란시스코 캘리포니아대 연구팀의 최근 연구 결과에 의하면, 세포 내에 타우 단백질이 얼마나 쌓였는지에 대한 정보를 진단에 활용할 경우 베타아밀로이드 병변과 관련된 정보를 이용했을 때보다 알츠하이머 치매로 인한 뇌 손상 여부를 최소 1년 이상 먼저 예측할 수 있다고 합니다. 이 연구에서는 또한 타우가 많이 쌓여있는 곳을 중심으로 뇌 조직이 위축하기 시작한다는 사실을 밝혔고, 많은 연구자들이 이를 받아들임으로써 현재는 알츠하이머 치료제 개발 연구의 방향이 타우 중심으로 조금씩 바뀌고 있습니다.
2.3 신경퇴행 여부 (Neurodegeneration; N)
세 개의 대표적인 치매 바이오마커를 일컫는 AT(N)에서 (N)은 신경퇴행 여부를 가리킵니다. 신경퇴행 여부는 중앙 측두엽을 중심으로 일어나는 퇴행성 신경질환 소견과 관련된 바이오마커입니다. 뇌 특정 영역의 위축과 같은 정보가 이와 관련이 있는데 주로 PET나 MRI 등의 뉴로이미징 장비를 통해 확인합니다.
여기서 N을 괄호 안에 넣어 표기하는 이유는 앞에서 설명한 AT와 다르게 신경퇴행 자체만으로 치매를 유무를 판단할 수 없고, 반대로 신경퇴행이 확인되지 않는다고 하여 치매 발병 가능성을 배제할 수 없기 때문입니다. 그래서 신경퇴행 여부는 앞서 설명드린 바이오마커들과 비교해서 치매의 유무를 확실하게 알려주는 지표는 아닙니다. 이러한 특징 때문에 괄호를 사용하여 AT(N)에서 N이 AT 등 다른 바이오마커들와 근본적인 차이가 있다는 것을 표현합니다. 하지만 이들과 함께 활용될 때에는 인지기능 저하의 정도와 향후 경과에 대한 정보를 제공해주기 때문에 치매 연구에서 중요한 요소 중 하나로 인정되고 있습니다.
2.4 혈뇌장벽 (Blood-brain barrier; BBB)
위에서 설명드린 AT(N) 외에도 혈뇌장벽의 손상과 인지 기능 저하의 관계에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있으며, 최근 들어 혈뇌장벽 손상이 새로운 치매 바이오마커로 주목 받고 있습니다. 혈뇌장벽은 뇌 안의 혈류 중에 해로운 물질이 뇌 조직으로 들어가지 못하게 차단하고 이로운 영양소만 선택적으로 들어오도록 하는 게이트키퍼 역할을 합니다. 하지만 이 혈뇌장벽의 기능 장애로 혈액 안의 위험 물질이 뇌 조직으로 들어가게 될 경우에는 해당 영역의 뇌 조직 기능이 저하된다는 연구 보고가 있습니다. 특히 기억과 학습을 담당하는 영역인 해마에서 이 현상이 일어날 경우에 인지기능 저하가 심하게 발생한다고 보고했습니다. 또한, 인지기능에 아무런 문제가 없다고 하더라도 치매 위험인자 보유자들에게서 혈뇌장벽의 손상이 발견되기도 하였는데, 이에 대해 많은 연구자들이 혈뇌장벽의 기능 장애는 무증상에 가까운 치매 초기 단계에서 나타나는 현상일 수도 있다고 추측하고 있습니다. 이와 관련된 연구 결과들이 지속적으로 보고되고 있으며, 이를 토대로 혈뇌장벽 손상에 대한 정보가 초기 치매 상태에 대해 중요한 정보를 제공해줄 수 있으리라 기대하고 있습니다.
마치며
본 아티클을 통해서 바이오마커의 정의부터 질병 관리 차원에서 바이오마커 발견이 중요한 이유, 그리고 치매에 관련된 다양한 바이오마커와 그 작용기작에 대해 설명드렸습니다. 바이오마커를 많이 규명할 수록 치매 진단과 치료에 큰 도움이 되기 때문에 기존에 알려진 바이오마커를 이용하는 방법을 찾는 연구 뿐만 아니라, 새로운 바이오마커 후보를 발굴하기 위한 연구도 함께 진행되어야합니다. 하지만 위에서 소개드린 바이오마커들과 같이 우리 몸 안에서 일어나는 생리학적인 반응들을 직접 관찰하는 것은 비용이나 접근성 면에서 한계가 많습니다. 일반적으로 병원에 가서 큰 비용을 들여 검사들을 받아야만 파악할 수 있는 수치들이기 때문으로, 이는 정기적인 치매 검진에 걸림돌이 됩니다. 최근 들어서는 위 바이오마커들에 대한 효과적이고 효율적인 대체재, 보완재들이 계속해서 제안되고 있습니다. 그 중 대표적인 것이 디지털 도구를 활용해 신체 밖에서 수집할 수 있는 생체전기신호, 무조건적인 반사활동, 홍채 반응, 목소리이나 행동 변화 등을 연구하여 후보 바이오마커를 개발하는 연구들입니다. 이를 위해 근육의 움직임을 감지하는 센서, 홍채나 시선의 미세한 반응을 감지하는 정밀 카메라, 간편한 형태로 뇌파를 수집할 수 있는 장비 등의 여러 디지털 도구들도 함께 개발되고 있습니다. 치매를 정복하기 위해서 여전히 풀어야 할 수수께끼들이 많지만, 지금까지의 연구들을 토대로 나날이 발전되는 IT 기술과 고대해봅니다.
자료: 룩시드랩스 멘탈 헬스케어 솔루션 LUCY룩시드랩스는 가상현실 기기와 뇌파, 안구 운동 정보를 활용해 인지기능 상태를 측정하여 인지 저하가 의심되었을 때 조속한 관리로 이어질 수 있도록 돕기 위한 서비스 LUCY를 개발하고 있습니다. 언제 어디서든 LUCY를 통해 재미있는 VR 게임을 하면서 자신의 인지기능 상태를 확인할 수 있기 때문에 지속적으로 뇌 건강을 관리할 수 있습니다. 더불어 룩시드랩스의 우수한 생체신호 분석력으로 기억력이나 주의력 등 특정 인지기능을 사용하는 게임을 했을 때 보이는 뇌파나 안구 운동의 패턴들을 분석하여 과학적 근거를 기반으로 치매 발병 가능성을 감지할 수 있습니다. 이후 아티클에서는 IT 기술과 디지털 장비를 활용한 치매 관련 디지털 바이오마커에 대해 소개해드릴 예정입니다. 디지털 도구를 활용해 수집한 치매 환자의 생리학적 정보와 행동 패턴이 임상적으로 어떤 근거 자료가 될 수 있는지 알아보도록 하겠습니다. 그 이후에 룩시드랩스의 뇌파, 안구 운동 정보 분석 기술이 어떻게 치매 조기 진단 도구로서 활용 가능할지에 대해 설명드리겠습니다.
참고문헌
[1] BEST (Biomarkers, EndpointS, and other Tools) Resource
[2] Druker, B. J., Talpaz, M., Resta, D. J., Peng, B., Buchdunger, E., Ford, J. M., ... & Sawyers, C. L. (2001). Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine, 344(14), 1031-1037.
[4] Peters, K. E., Peters, K. E., Walters, C. C., & Moldowan, J. M. (2005). The biomarker guide (Vol. 1). Cambridge university press.
