CAR-T 세포 치료제 기술과 특허

CAR-T 세포치료제는 건강한 공여자나 환자의 T 세포를 체외에서 대량 증식하면서, 림프종 같은 특정 암에 과발현된 종양항원 (CD19 등)을 인지하는 키메릭 항원 수용체 (Chimeric Antigen Receptor, CAR)을 표면에 탑재하고, 공동 자극 인자를 세포내 신호전달 부위에 유전자 조작으로 삽입했기에 혈액암에 항암효과가 뛰어나고, 항 PD-1 면역관문억제제인 키트루다 등과 병용요법 임상 연구 또한 활발하다. 

CAR-T 세포치료제의 판매, 연구 개발 현황

2017년 8월 FDA가 허가한 노바티스의 CAR-T 세포치료제 ‘킴리아’가 2022년 4월 국내 초고가의 건강보험 급여 적용이 되었고 (1회 투여, 3.6억), 2022년 6월 식약처는 큐로셀의 자가혈액유래 CD19 표적 CAR-T 세포치료제 ‘안발셀’을 치료목적으로 사용 승인했다.

현재 FDA 승인을 받은 CAR-T 세포치료제 6개 중 22년 글로벌 매출 1위는 카이트파마/길리어드의 ‘예스카타 (11억 6000만달러)’이고 2위는 펜실바니아/노바티스의 ‘킴리아 (5억 3600만달러)’이다. 이들과 경쟁하는 국내의 ‘안발셀’도 림프종 중 발생빈도가 가장 높은 ‘미만성 거대 B세포 림프종 (Diffuse large B-cell Lymphoma, DLBCL)’ 환자를 대상으로 국내 6개 대형병원에서 임상 2상이 진행 중이다. 

CAR-T 세포치료제의 원천특허는 이스라엘의 면역학자 젤리그 에쉬하르가 2010년 6월 22일에 등록한 미국특허 (US 7,741,465)이며, 카바렛 바이오텍이 특허를 양도받아 특허권자가 되고, 카이트파마와 길리어드가 이 특허를 독점적으로 실시하는 라이센스을 체결해 ‘예스카타’를 제품화했다. 

‘킴리아’와 ‘예스카타’는 특정 암세포에 결합하는 단일사슬 항체 단편 (single-chain fragment variable, scFv)인 CAR에 CD3ζ을 신호전달 도메인으로 포함하던 1세대 CAR에서, 각각 4-1BB나 CD28 같은 보조 자극 도메인을 세포내 신호전달 도메인으로 첨가한 2세대 CAR-T 세포치료제들로 2020년 기준 미국과 유럽에서 가장 많은 CAR-T 치료제 특허를 출원한 곳은 미국의 펜실베니아대학과 다국적 제약사인 노바티스였다. 

CAR-T 세포치료제 관련 특허 소송

CAR-T 치료제의 글로벌 시장 규모가 전년 대비 70%로 성장하면서 선도그룹간의 특허소송도 첨예하게 대립중이다. CD19 CAR-T ‘브레얀지’를 상업화한 BMS의 주노테라퓨틱스가 노바티스에 특허 (US 8,399,645)를 침해했다고 로열티를 요구했고, ‘예스카타’를 개발한 ’Kite Pharma’ 와도 특허침해 (US 7,446,190 B2)로 소송했다. 1심 법원에서 주노테라퓨틱스가 승소해 Kite Pharma에 12억 달러 (한화 1조 6000억원)의 손해 배상금을 부과했지만 항소 법원에서 US 7,446,190 특허가 명세서 기재요건 중 ‘발명의 설명 기재요건 (상세설명과 실시예)을 만족시키지 못해’ 무효로 판결했다. 

큐로셀의 안발셀, 카리부 바이오사이언스의 CB-010는 킴리아를 대체할 수 있을까

큐로셀은 특허장벽이 높은 CAR-T 치료제의 원천특허를 개량해 T 세포의 기능을 약화시키는 면역관문인 PD-1와 TIGIT를 short hairpin (shRNA)로 저해한 ‘안발셀’ 특허를 출원했다 (US 11,679,129 B2). 안발셀은 임상 1상에서 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 환자에서 완전관해가 78%, 임상2상 중간결과에서 71%로 기존 킴리아 대비 (임상2상 완전관해 39%) 효능이 뛰어나고, 3등급 이상의 사이토카인방출증후군 (CRS)도 14.6%로 킴리아와 대비해 (23%) 부작용이 덜했다. 

최근 미국의 카리부 바이오사이언스가 2023년 5월 건강한 기증자로부터 분리한 T 세포를 CRISPR Cas9 hybrid RNA-DNA 유전자가위 (일명 chRDNA 플랫폼)로 T-cell receptor α constant (TRAC) 와 PD-1 유전자를 제거한 ‘CB-010’은 임상 1상에서 거대 B세포 림프종 환자의 완전관해가 70%이고 3등급 이상의 CRS 부작용은 보고되지 않았다 

CB-010은 건강한 기증자의 T세포에서 T cell receptor를 제거해 GvHD 리스크를 낮추고 그 자리에 CD19 CAR와 4-1BB를 공동자극 도메인으로 삽입했고, 큐로셀처럼 환자의 T 세포에 shRNA를 이용해 PD-1 발현을 저해한 것이 아니라 유전자가위로 PD-1을 원천적으로 제거해 항암효능을 높인 동종이계 CAR-T 세포치료제로 그 적응증을 확대하고 있다.

2011년에 설립된 카리부 바이오사이언스는 유전자가위에 특화된 바이오벤처로 2021년 IPO에서 3억 400만 달러를 모금한 바 있고, CRISPR-Cas9 보다 개선된 차세대 chRDNA를 비롯해, CRISPR Type I 시스템, 폴리뉴클레오타이드와 DNA를 이용한 dual guide Class 2 Type II CRISPR 시스템 등으로 강력한 특허 포트폴리오 (미국특허 52개)를 구성 중이다. 

여전히 선도기업들의 CAR-T 치료제 원천특허의 진입 장벽은 높지만, 권리범위가 넓으면서도 그를 뒷받침하는 실시예가 잘 기재된 강한 특허 및 특허 포트폴리오는 관련 기술에 대한 후발 경쟁사를 차단하게 하고, IP 자산의 가치를 높여 기업이 높은 경쟁력을 갖게 한다. 

한편, 오랜 연구개발의 결과물인 특허는 등록되더라도 권리 행사 단계에서 무효화 될 수 있음을 유의해야 하며, 일례로US 7,446,190 특허는 청구항에 scFv(single chain antibody)만 언급하고 명세서에 CD19 항원과 PSMA 항원에 결합하는 두개의 scFv만 언급했기에, 모든 표적에 결합하는 CAR의 모든 scFv를 권리로 보호받기에는 충분한 개수의 실시예와 구조적 특징(complementarity determining regions, CDRs)에 대한 설명이 미흡하다는 이유로 무효판결이 났음을 참조해야 한다.

[US 7,446,190 claim 1~3　발췌]

필자 소개

김나영 부수석연구원 | Ph.D / 특허법인 BLT 바이오팀

필자 소개

박연수 파트너 변리사/변호사는 서울대 생물교육학과를 졸업하고 2009년 변리사 시험, 2012년 변호사 시험에 합격하였습니다. 생명공학, 약학 및 화학 분야 국내 및 해외 기업의 특허 업무 전반에 대하여 전문성을 가지고 업무를 수행해 왔으며, 국내 바이오 기업에서 IP 전략 수립, 국내외 IP 소송 업무를 담당한 바 있습니다. 현재, 특허법인 비엘티에서 화학 바이오 분야 특허, IP 전략 수립 업무를 담당하고 있습니다.

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