알츠하이머와 리튬

치료제 도전과 실패 속에 피어난 새로운 발견

요즘 인터넷 뉴스로 '리튬으로 알츠하이머 치료!'같은 소식을 많이 보셨을 겁니다. 최근 네이처에 나간 논문 덕분에 화제가 되었는데요, 건전지에나 들어가는 걸로 알았던 리튬은 왜 알츠하이머 치료랑 연관이 있다고 하고 이런 쉬운 실험을 여태까지 왜 아무도 안 했을까요?

정답은 했었고, 잘 안되었고, 이번에 새로운 면이 밝혀졌다고 생각하시면 좀 더 이해가 빠를 겁니다.

리튬은 여러 뇌질환에 약으로 사용되어 왔습니다. 그리고 이런 리튬사용 그룹에서 알츠하이머 환자 비율이 낮다는 것도 잘 알려져 있었고요. 리튬은 GSK3beta와 CDK5라는 단백질의 활성을 줄이는데, 해당 단백질들은 알츠하이머의 주요 단백질 중 하나인 tau의 가장 주가 되는 인산화 kinase로 인산화된 tau는 스스로 뭉치기 시작하고 이게 AD의 병리학적 소견 중 하나인 세포 내 tau 엉김으로 나타납니다. 줄어든 활성은 tau가 덜 엉키게 하죠

또 리튬은 세포 내 청소기작 중 하나인 오토파지 (autophagy)를 향상합니다. 이 두 가지 기능 덕분에 tau를 탈인산화하여 덜 뭉치게 하고 뭉친 tau는 분해기작을 향상하니 tau를 조절하는 조절 후보 물질을 찾는 모든 종류의 세포레벨 실험에서 리튬이 나온 것은 우연이 아닐 겁니다. 그래서 20년 전에도 리튬으로 알츠하이머 치료가 될 줄 알았죠.

하지만 tau나 Abeta(또 다른 알츠하이머 원인 단백질입니다)의 전구체인 APP 과발현 마우스 모델에서 약간 효과가 있었지만 알츠하이머 환자들을 대상으로 한 임상에서 리튬을 투여했음에도 큰 차이를 보이지 못했습니다. 그러면서 스르르 잊혀 갔죠.

이번 네이처 논문의 현명한 점은 도입부입니다. 기존 이론의 대치 지점 -리튬은 생명체 내에서는 큰 효과가 없는데? vs 리튬약을 먹은 환자들에서 알츠하이머 비율이 적은데?-에서 기존논문들이 놓친, 뇌내의 전반적/국소적 리튬부족현상과 알츠하이머병의 관련부터 언급하면서 시작하거든요.

해당 논문은 경도인지장애에서 알츠하이머병까지의 뇌에서 정상뇌에 비해 리튬이 적은데, 뇌내의 아밀로이드 플라그 (Abeta로 만들어진, 세포밖의 단백질 덩어리로 알츠하이머의 두 가지 특징적 병변 중 하나)에 리튬이 높은 농도로 침착되어있는 것을 보입니다. 즉 알츠하이머가 진행될수록 리튬은 원래 있어야 하는 세포 내가 아니라 세포밖의 단백질 덩어리에 붙들려 있게 되는 것이죠.

알츠하이머 치매환자의 뇌에서 플라그가 없는 곳은 리튬이 낮지만 플라그에는 붙들린 리튬이 많습니

이렇게 격리된 리튬에 의해 낮아진 세포 내 리튬을 구현하기 위해 리튬을 제거한 사료를 알츠하이머 모델 쥐에게 먹입니다. 모델쥐는 더 이른 시기에 알츠하이머의 증상 - tau 단백질 인산화, Abeta tangle, 기억력 감소, 신경말단부 시냅스 감소, 뇌내 염증반응 등을 보입니다. 알츠하이머의 주요 위험인자 유전자로 전에 언급한 적 있는 ApoE 유전자 발현도 빵- 뛰어있습니다. 그저 리튬을 먹이에서 뺐을 뿐인데요.

그렇다면 기존논문의 먹이는 실험은 뭐가 문제였을까요? 이 논문의 두 번째 포인트는 여기입니다. 반응성 좋은 리튬은 다양한 화합물들과 결합한 형태로 존재합니다. 염소(Chloride)와 결합한 염화리튬, 탄산(carbonate)이랑 결합한 탄산리튬형태를 제일 많이 접하고 기존 실험들에서 이 형태의 리튬을 동물모델이나 임상실험에 많이 썼는데 하필이면 이 형태는 Abeta 덩어리에 잘 침착이 되는 형태였던 것입니다.

리튬 화합물 별 아밀로이드 플락 결합정도 - 기존에 임상에 쓰였던 것은 플락에 잘 붙는군요

그렇다면 여러 화합물 결합 형태중 덜 침착되는 녀석을 쓰면 뇌내의 모자란 리튬 공급으로 더 큰 효과를 낳지 않을까요? 그래서 침착이 가장 덜 일어나는 Orotate와 결합한 리튬을 넣어주었더니 주요 병증지표 (Abeta, tau)가 리튬결핍+AD 동물모델에서 50%나 줄어들었습니다. 즉 지금까지 알츠하이머 병변에게 납치당하는 형태의 리튬만 넣어준지라 그랬던 것이고, 유기염과 결합한 리튬은 개선에 효과가 있을 것이란 것이죠.

그렇게 두 개의 싸우던 이론을 잘 화해시킨 이 논문은 네이처에 나가게 됩니다. 심지어 유기염 리튬은 가격도 엄청 쌉니다! 앞으로도 임상에서 좋은 결과가 있길 바랍니다.