줄기세포
(Stem cell, 幹細胞)
인간의 신체는 제한적인 자가 재생 능력을 보유하고 있지만, 뇌, 심장, 척수 등 특정 부위의 손상은 영구적인 기능 상실로 이어질 수 있다. 세포 하나하나가 마치 하나의 유기체처럼 살아 움직이는데, 수없이 많은 세포(Cell)가 생겼다가 없어졌다가를 반복하고 있다. 첨단재생의료는 이러한 세포의 특성을 활용하여 기존에 치료 방법을 찾을 수 없는 질환을 해결하기 위한 방법으로, 그리고 치료하여 회복이 아닌 완치를 목표로 그 치료 기술을 개발해 나가고 있다. 그 방법의 원천, 즉 원료로서 줄기세포가 중심에 있다.
인간의 몸은 약 6 ×1,013개에 달하는 세포로 구성되어 있으며, 이 모든 세포는 단 하나의 수정란(Zygote)에서 기원한다. 수정란은 지속적인 세포분열(Cell Division)을 통해 배아(Embryo)를 형성하고, 이후 더욱 복잡하고 정교한 분화 과정을 거쳐 피부, 뇌, 심장 등 다양한 조직과 장기를 구성한다. 이처럼 하나의 세포가 특정 조직이나 장기로 형태와 기능을 변화시키는 과정을 분화(Differentiation)라고 한다.
초기 수정란과 같이 개체를 구성하는 모든 세포와 배아 외 조직(예: 태반)까지 형성할 수 있는 능력을 전능성(Totipotency)이라 하며, 배아줄기세포와 같이 태반을 제외한 모든 세포로 분화할 수 있는 능력을 만능성(Pluripotency)이라고 정의한다.
세포는 고유의 수명을 가지며, 대부분의 세포는 분화 후에는 증식 능력을 상실하고 사멸한다. 예를 들어, 피부 각질의 탈락은 죽은 피부 세포의 결과이다. 이처럼 특정 기능으로 완전히 분화된 세포를 체세포(Somatic Cell)라고한다. 반면, 향후 다양한 조직과 장기로 변화할 수 있는 잠재력을 지닌 세포를 줄기세포(Stem Cell)라고한다. 줄기세포는 미분화 상태에서 자가 복제 능력과 특정 세포로 분화할 수 있는 능력을 동시에 보유하고 있어, 손상된 조직을 대체하거나 재생시키는 데 핵심적인 역할을 수행할 수 있다.
성인(成人)의 몸에도 특정 조직에 존재하며 제한된 범위 내에서 분열 가능한 줄기세포가 있는데, 이를 성체줄기세포(Adult Stem Cell)라고 한다. 대표적으로 골수 내에 존재하는 조혈줄기세포(Hematopoietic Stem Cell)는 백혈구, 적혈구, 혈소판 등 모든 종류의 혈액 세포로 분화할 수 있는 다분화능(Multipotency)을 지닌다.
출처: https://microbenotes.com/stem-cells/조혈줄기세포는 백혈병과 같은 혈액암 환자의 골수 이식 치료에 핵심적으로 활용되지만, 피부나 신경, 뼈와 같은 혈액 계열이 아닌 다른 조직으로는 분화될 수 없는 한계를 가진다.
이처럼 수정란으로부터 분화가 진행될수록
세포의 분화 가능성은 점차 감소하는 경향을 보인다.
성체줄기세포의 다른 중요한 유형으로는 뼈, 연골, 지방, 섬유조직 등으로 분화 가능한 중간엽 줄기세포(Mesenchymal Stem Cell, MSC)가 있으며, 줄기세포를 이용한 치료기술 개발에 있어서 가장 각광받는 세포중의 하나이다.
1996년 스코틀랜드 로슬린 연구소의 이언 윌머트(Ian Wilmut) 박사 연구팀은 성체 양의 유선 세포핵을 핵이 제거된 난자에 이식하는 체세포 핵 이식(Somatic Cell Nuclear Transfer, SCNT) 기술을 통해 복제양 '돌리(Dolly)'를 탄생시켰다.
이미 분화된 체세포의 핵이 마치 수정란처럼 '전능성'을 나타낼 수 있도록 재프로그래밍되어, 개체를 구성하는 모든 조직으로 분화하여 완전한 개체를 만들어낼 수 있음을 입증한 연구였다. 돌리의 탄생은 생명 복제 기술의 잠재력을 시사함과 동시에, 인간 배아를 이용한 연구의 윤리적 논란을 심화시키는 계기가 되었다.
인간이, 생명을 복제하기 시작했기 때문이다.
출처: 동아일보(https://www.donga.com/news/People/article/all/20230913/121151589/1)2006년 일본 교토대학교의 야마나카 신야(Shinya Yamanaka) 교수 연구팀은 다 자란 체세포를 마치 수정란과 같은 만능 줄기세포 상태로 되돌릴 수 있는 현상을 발견했다. 그는 쥐의 섬유아세포에 특정 4종의 유전자(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc)를 도입하는 유전자 조작을 통해 체세포가 만능성을 획득하게 되는 현상을 보고했다.
야마나카 교수는 피부 세포와 같은 이미 분화된 체세포로부터 모든 조직 세포로 변화할 수 있는 능력을 지닌 세포를 만들어 낸 것으로, 이를 iPS 세포(induced Pluripotent Stem cell, 유도만능줄기세포)라 명명했다.
iPS 세포는 성인의 체세포에서 유래하므로, 수정란이나 배아를 직접 조작하지 않아도 된다는 점에서 기존 배아줄기세포 연구의 윤리적 문제에 대한 획기적인 대안을 제시하게 되었다. 또한, 환자 자신의 체세포로 iPS 세포를 만들 경우, 이식 시 면역 거부 반응의 위험을 현저히 낮출 수 있다는 장점이 있어 환자 맞춤형 재생의료의 현실화 가능성을 열었다.
야마나카 교수는 이 공로로 2012년 존 거든(John B. Gurdon) 박사와 함께 노벨 생리의학상을 공동 수상하며 iPS 세포의 과학적, 의학적 중요성을 전 세계적으로 인정받았다. iPS 세포는 적절한 조건을 갖추면 페트리 디시(Petri dish) 속에서 분화하지 않고 다능성을 유지한 채 점점 증식한다. 반면에 특정 자극을 추가하면 다양한 종류의 세포로 분화할 수 있다. 야마나카 교수는 2006년에 마우스의 iPS 세포 제작에 성공, 2007년 인간의 iPS 세포도 제작을 통해 세포 분화의 흐름은 인위적으로 통제할 수 있는 것임을 밝히게 되었다.
이론적으로는,
체세포에서 배아줄기세포로 회귀하는 기술을
인간이 획득 한 것이다.
출처: https://www.mos.org/video/can-stem-cells-extend-life-nobel-laureate-shinya-yamanaka-explains현재 첨단재생의료는 여전히 '미완의 기술'로 평가받지만, 연구자들은 그 무한한 임상적 가능성을 확신하고 있다. iPS 세포를 이용한 임상시험은 파킨슨병, 척수 손상, 황반변성, 심근경색, 제1형 당뇨병 등 다양한 난치성 질환에서 활발히 진행되고 있으며 그 치료 방법이 계속 개발되고 있다.
우리 몸속의 혈액 세포와 같이 수명이 짧고 끊임없이 교체되는 조직들은 지속적인 세포 보충을 통해 유지되고 있기 때문에 세포를 끊임없이 새롭게 만들어내는 능력을 가진 세포를 줄기세포(Stem Cell)라고 앞서 설명하였다. 이러한 줄기세포로 정의되기 위해서는 다음 두 가지 핵심적인 능력이 필수적이다.
첫째, 피부세포(keratinocyte), 적혈구(erythrocyte), 혈소판(platelet) 등 우리 몸을 구성하는 다양한 세포를 만들어내는 능력인 분화능력(Differentiation Potential)
둘째, 자신과 동일한 능력을 가진 세포를 무한정 만들어낼 수 있는 자기 복제 능력(Self-renewal Capacity)이
이 두 가지 특성은 줄기세포가 손상된 조직을 복구하고 기능을 회복시키는 데 있어 독보적인 역할을 수행할 수 있는 근간이 된다.
첨단재생의료 분야에서 주로 주목받는 줄기세포는 크게 세 종류가 있다.
첫째, 성체줄기세포(Adult Stem Cell): 우리 몸속에 원래 존재하는 줄기세포이다. 성체줄기세포는 특정 조직이나 장기에 존재하며, 이미 어른이 된 세포, 즉 어느정도 분화가 되서 이후 분화할 곳이 정해져 있는 상태의 줄기세포를 말한다. 중간엽줄기세포가 이에 해당하고, 안전성 및 윤리적인 문제에서 가장 자유로운 편에 속하고, 지방 등을 통해 대량으로 확보도 가능하다.
둘째, 배아줄기세포(Embryonic Stem Cell, ESC): 수정란이 분열하여 형성되는 배아(Blastocyst)에서 배양해 만들어지는 줄기세포이다. 모든 종류의 체세포로 분화할 수 있는 만능성(Pluripotency)을 가지고 있다. 정자와 난자가 만나서 만들어 지는 것으로, 황우석 박사(수의학)는 인간의 배아줄기세포의 핵을 치환하는 기술을 통해 치료방법을 찾고자 하였다. 기술의 완성도를 떠나서, 배아를 조작하는 문제는 생명을 어디까지로 이해 할 것인가의 문제와 직결되어 이슈화가 되었다. 동물을 대상으로 실험은 많이 해 오고 있다. 이를 통해 안전성이 확보된 경우에 인간에게 적용했기 때문이다. 첨단재생의료는 다른 동물과 인간이, 그리고 인간 개개인이 다르기 때문에(면역반응) 인간을 대상으로 직접 임상연구 등이 진행되게 된다. 이런 부분이 윤리적인 문제를 우리가 기본적으로 검토되어야 하는 이유가 된다. 황우석 박사의 사례에서 봤듯이, 배아줄기세포를 이용한 치료방법의 한계는, 기술적인 것을 빼더라도 원료인 배아줄기세포의 확보의 문제와 윤리적인 문제가 심각하게 연결되어 있다.
셋째, 유도만능줄기세포(Induced Pluripotent Stem Cell, iPSC): 성인의 체세포(예: 피부 세포)에 특정 유전자(예: Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc)를 도입하여 인공적으로 제작되는 줄기세포이다. 배아줄기세포와 유사한 만능성을 가지면서도 윤리적 문제와 면역 거부 반응의 위험을 줄일 수 있는 장점이 있다. 다만, 배양을 하기 위한 기술이 아직 부족하다. 이 부분이 시간의 문제라고 생각되어 지는데, 이 시간의 문제를 극복하는데 있어서 앞으로 AI등의 기술이 얼마나 발전될지 기대하는 바가 크다.
이 세 가지 주요 줄기세포 유형 중에서, 현재 임상적용 측면에서 가장 활발하게 활용되고 의료에 적합성이 높은 것은 성체줄기세포(Adult Stem Cell)이다. 이는 환자 자신의 몸 안에 원래 존재하는 세포를 사용하기 때문에 면역 거부 반응의 위험이 현저히 낮고(Autologous transplantation), 비교적 윤리적인 문제에서 자유롭다는 특징이 있기 때문이다. 또한, 성체줄기세포는 이미 특정 조직에 존재하므로, 해당 조직의 세포로 분화하는 능력이 어느 정도 확보되어 있어 임상 적용이 상대적으로 용이한 측면이 있다.
줄기세포치료에 있어서, 그 치료제를 개발하는데도 있어서 가장 많이 활용되고 있던것이 성체줄기세포이다. 실제 우리나라에서 최조, 전 세계에서 최초로 개발된 첨단재생바이오의약품도 성체줄기세포를 기반으로 개발되었다.
성체줄기세포에는 여러 종류가 있으며, 그중 대표적인 것이 중간엽 줄기세포(Mesenchymal Stem Cell, MSC)이다. 중간엽 줄기세포는 골수, 지방 조직, 제대혈(Umbilical Cord Blood), 태반(Placenta) 등 다양한 조직에서 분리할 수 있다. 이 줄기세포는 뼈(Osteocyte), 연골(Chondrocyte), 지방세포(Adipocyte) 등 몇 가지 다른 종류의 중간엽 유래 조직이나 장기로 분화하는 능력을 가지고 있다.
이러한 다분화능 외에도, 중간엽 줄기세포는 염증 반응을 조절하고(Immunomodulatory Effect), 손상된 조직의 재생을 돕는 영양 인자(Trophic Factors)를 분비하는 능력이 있어 다양한 질환의 치료에 활용 가능성이 높다.
현재 중간엽 줄기세포를 활용한 세포이식 치료는 퇴행성 관절염(Osteoarthritis)에서의 연골 재생, 크론병(Crohn's Disease)과 같은 자가면역 질환의 염증 조절, 심근경색(Myocardial Infarction) 후 심장 기능 회복, 뇌졸중(Stroke)으로 인한 신경 손상 회복 등 다양한 질환에서 임상 연구 및 상용화가 진행되고 있다.
예를 들어, 국내에서는 이미 자가 지방유래 중간엽 줄기세포를 이용한 퇴행성 관절염 치료제가 허가되어 사용되고 있으며, 동종 제대혈 유래 중간엽 줄기세포를 이용한 급성 뇌졸중 치료제도 임상 3상 시험을 성공적으로 완료하여 품목 허가를 기다리고 있다. 이러한 성과는 성체줄기세포가 첨단재생의료 분야에서 현실적인 치료 대안으로 자리매김하고 있음을 보여주는 중요한 근거가 된다.
중간엽 줄기세포(Mesenchymal Stem Cell, MSC)는 1970년대 중반, 골수(Bone Marrow)에서 처음 발견된 이래 재생의료 분야에서 지대한 관심을 받아왔다. 이 세포는 연골세포(Chondrocyte)를 포함한 골아세포(Osteoblast) 등으로 분화할 수 있는 능력을 가지고 있는 것으로 확인되었다.
중간엽 줄기세포는 치료가 곤란한 척수 손상(Spinal Cord Injury), 간 기능 장애(Liver Dysfunction), 골관절염(Osteoarthritis) 등 다양한 난치성 질환의 치료에 잠재적인 대안으로 인식되고 있으며, 현재까지 골수 유래 간엽계 줄기세포(Bone Marrow-derived MSC, BM-MSC)의 임상 적용을 목표로 활발한 연구와 임상시험이 전 세계적으로 진행되고 있다.
BM-MSC는 특정 성장 인자(Growth Factors) 및 면역 조절 인자(Immunomodulatory Factors) 분비를 통해 손상된 조직의 재생을 촉진하고 염증을 억제하는 효과를 보인다. 그러나 BM-MSC의 임상 적용에는 몇 가지 허들이 존재한다. 골수 채취 과정은 환자에게 상당한 통증과 침습적인 부담을 준다. 둘째, 골수에서 채취할 수 있는 MSC의 양이 한정되어 있다. 성인의 골수 내 MSC는 전체 유핵세포(Nucleated Cells)의 약 0.001%~0.01%에 불과한 것으로 알려져 있다. 따라서 충분한 치료 효과를 얻기 위해 대량의 세포를 확보하려면 채취된 MSC를 체외에서 배양(Ex vivo expansion)하고 증식시켜야 하는 경우가 많다.
이 과정에서 세포의 오염이나 이물질의 혼입을 방지하고 균일한 품질의 세포를 생산하기 위해 줄기세포 배양시설(Cell Processing Center, CPC)과 같은 엄격하게 관리되는 GMP(Good Manufacturing Practice) 기준의 시설이 필수적으로 요구된다. CPC는 공기 정화 시스템, 온도 및 습도 제어, 미생물 및 미립자 관리 등 고도의 청정 환경을 유지하여 세포 배양 과정의 안전성과 무균성을 보장한다.
그럼에도 불구하고, MSC는 여러 가지 중요한 장점이 있어서 연구에서 활용된다.
첫째, 대량 확보가 용이하다. 지방 조직은 인체에서 비교적 풍부하게 얻을 수 있는 조직이며, 지방 흡입술(Liposuction)과 같은 간단하고 덜 침습적인 방법으로 안전하게 채취할 수 있다. BM-MSC에 비해 지방 조직 1g당 약 500배 이상 많은 MSC를 얻을 수 있다는 보고도 있다.
둘째, 환자에게 미치는 부담이 적다. 지방 채취는 골수 채취에 비해 통증이 적고 회복이 빠르다. 셋째, 자가 이식(Autologous Transplantation)에 유리하다. 환자 자신의 지방에서 추출한 MSC를 사용하므로 면역 거부 반응의 위험이 거의 없다.
이러한 장점들로 인해 Ad-MSC는 관절 및 연골 재생, 연부조직 재건(Soft Tissue Reconstruction), 상처 치유(Wound Healing), 미용 성형 등 다양한 재생의료 분야에서 활발히 연구되고 임상에 응용되고 있다. 실제로 국내에서는 Ad-MSC를 이용한 퇴행성 관절염 치료제가 이미 상용화되어 환자들에게 제공되고 있으며, 그 임상적 유효성과 안전성이 입증되고 있다. 지방 유래 줄기세포의 발견은 첨단재생의료의 임상 적용 가능성을 한층 넓어졌다.
위에서 말한 이러한 장점, 대량으로 확보 가능하고, 환자에게 부담이 적다는 것은 안정성과 상업성이 모두 확보된 것으로, 새로운 기술의 적용에는 항상 안전에 대한 우려와 그것을 결정하는 윤리적 고민과 회적 합의가 따라야 할 것으로 보인다.
