Pfizer CEO 승계 & VIZIMPRO승인
Pfizer의 향후 행보는?
한국시간으로 9월 28일 밤, FDA는 Pfizer가 접수한 EGFR 변이 전이성 폐암(NSCLC)에 대한 1st line 치료제로서 Vizimpro의 시판을 승인했습니다. 이 신약이 목표로 하는 EGFR 변이는 두 가지인데, exon 19 deletion과 exon 21 L858R substitution이며, 이로서 Pfizer의 제품 포트폴리오에는 Mutant NSCLC 세 종류에 대한 치료제를 갖추게 되었습니다. (2011년 Xalkori가 ALK-positive NSCLC에 승인, 2016년 동일 약품이 ROS1- positive NSCLC에 승인 받음)
신약 승인의 피 튀는 경연장에서도 암질환 치료제는 선진국에서 고가의 약가를 받을 수 있다는 점과, 환자군이 계속해서 조금씩 늘어나고 있기 때문에 시장 규모가 가장 크고, 연평균 성장률도 가장 높은 therapeutic area 중 하나입니다. NSCLC는 그중에서도 특히나 신약이 하루가 멀다 하고 계속해서 경쟁에 끼어드는 격전지 중의 격전지 중 하나입니다. 최근 10년 사이 Immune checkpoint inhibitor들이 가장 격하게 경쟁한 분야이고, 그렇다 보니 임상 현장에서 진료를 하는 종양내과 의사들의 입장에서 임상진료 가이드라인 업데이트 따라가기도 상당히 힘든 영역입니다. (현재 NCCN의 NSCLC guideline 최신판의 경우 PDF 파일 2백 페이지가 넘으며 거의 1달에 한 번씩 업데이트됨) NSCLC의 암세포 유전체 변이의 정도는 지역에 따라 편차가 조금씩 다른데, EGFR의 변이는 미국에서는 10% 정도, 동아시아에서는 약 35%로 알려져 있습니다. 그리고 그중 90% 정도가 exon 19 deltion과 exon 21 L858R 의 문제입니다.
EGFR 변이 영역과 TKI 감수성을 표현한 차트https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/
NSCLC의 NCCN guideline 최신판 (2018. 8월)을 보면, EGFR mutation이 있는 경우의 first line 치료제는 현재 Erlotinib(Tarceva, Roche판매), Afatinib (Gilotrif, Boehringer Ingelheim 판매) Gefitinib (Iressa, Teva/AstraZeneca 판매), Osimertinib (Tagrisso, AstraZeneca)등 4종이 있습니다. 즉 이 4개 의약품들이 dasamitinib의 직접적인 경쟁자가 될 예정이란 뜻이고, Pfizer도 그래서 Phase 3 임상 디자인에서 직접 비교대상을 Gefitinib으로 설정했습니다.
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf
Vizimpro(INN: dacomitinib)는 2세대 비가역성 EGFR tyrosin kinase inhibitor로서, Phase 3 임상 (NCT01774721, ARCHER 1050)은 2013년부터 440명의 환자를 7개국 52개 센터에서 모집을 했습니다. EGFR 변이 유병률의 빈도 때문인지, 7개국 중 4개국(중국, 홍콩, 한국, 일본)이 동아시아권 국가였습니다.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01774721?show_locs=Y#locn
dacomitinib과 gefitinib복용군의 PFS를 비교한 결과, 각각 14.7개월(95% CI 11.1-16.6)과 9.2개월(95% CI 9.1-11.0)로서, Hazard ratio는 0.59 (95% CI 0.47-0.74; p <0.0001)로 나타났습니다. PFS의 증가와 함께 약물 이상반응의 증가도 눈에 띄었습니다. (dermatitis acneiform, diarrhea, ALT 상승 등)
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204517306083?via%3Dihub
그러면 dacomitinib의 잠재성은 어느 정도 일지 궁금합니다. 올 1월에 ARCHER 1050의 결과를 본 후 Lancet Oncology에 올라온 Alfredo Addeo교수(제네바 대학병원)와 ARCHER 1050의 주저자(Yi-Long Wu, Tony Mok)들이 교환한 공개 서신을 보자면, 몇 가지 한계점과 그에 대한 의견이 제시되었습니다.
1) Dr. Addeo : blood-brain barrier의 통과 여부의 불투명함으로 인해 brain metastasis가 발생한 환자가 목표 환자군에서 제외됨. 이 부분에서는 osimertinib의 효과와 비교하여 상당히 제한적인 부분이 될 수 있음. (실제 종양내과 의사들이 진료를 하면서, dacomitinib을 사용한 환자들에서 brain metastasis가 발견된다면, 왜 osimertinib을 사용하지 않았냐는 charge를 받을 가능성을 배제할 수 없음)
Dr. Wu : Brain metastasis는 드물게 나타나는 합병증(ARCHER 1050에서 dacomitinib 투여군에서 1% 미만 발생)이고, dacomitinib/gefitinib의 CNS 분포에 대한 자료가 적어 제외된 기준임. 그러나 dacomitinib의 전임상 결과에서는 CNS와 혈액 분포의 차이가 크게 없는 것으로 나타났으며, 이 부분은 향후 추가 연구되어야 할 부분임
2) Dr. Addeo : PFS 하위그룹 분석에서, 비아시아인에서의 약물의 효과는 dacomitinib과 gefitinib이 유의미한 차이가 없음. ARCHER 1050의 저자는 단지 비아시아인의 숫자가 적어서(두 그룹 합쳐서 약 100여 명) 이런 결과가 나왔다고 주장하지만, 이 숫자로는 단지 가설 제시에 불과함.
ARCHER 1050의 subgroup analysisDr. Wu : 독립적인 review committee에서 탐색적 연구를 따로 한 결과, 두 약품에 반응을 보이는 환자군들에 한해서 dacomitinib과 gefitinib을 비교했을 때 Hazard Ratio가 0.547(95% CI 0.321-0.933)로 나타났으며 이는 아시아인의 치료 성적과 크게 차이가 나지 않음. (왠지 변명 같아 보이고 실제로 결과 논문을 보거나 추가 연구가 필요할 것 같습니다.)
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30923-3/fulltext
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30924-5/fulltext
ARCHER 1050이 Clinicaltrials.gov에 게시된 것을 보면, Sponsor에 Pfizer 뿐 아니라 SFJ pharma라는 좀 생소한 회사 이름이 올라 있습니다. 회사에 소개된 내용을 보자면, 일종의 revenue-backed financing을 제약/바이오텍 회사들에 제공하는 회사로 생각됩니다. 개발비용을 투자하고 나중에 승인받은 후 milestone과 royalty를 수령하는 형태로, 제약/바이오텍 영역에서 이런 형태의 투자자들이 등장한 것은 '90년대 정도인 것으로 추정(Royalty pharma의 설립)됩니다. 보통은 이런 형태의 투자자들은 석유/가스 시추 프로젝트나 부동산 개발 프로젝트에 대출을 해주는 형태가 일반적이었는데, 제약/바이오 업종도 개발비의 규모가 거대해지고, 기대수익이 어느 정도 산정 가능해 짐에 따라 이런 형태의 투자자들이 새롭게 등장하는 것 같아 보입니다. SFJ pharma는 임상개발에 필요한 정보들이나 중국/일본에서의 사업활동 등으로 원 개발사를 도울 수 있다는 점을 차별화 포인트로 두고 있는 것 같습니다. 아마도 중국/일본에서의 사업활동이 Pfizer가 이 회사를 공동개발 파트너로 선정하는데 좀 영향을 주지 않았나 생각이 됩니다.
이 발표와 함께 이전부터 조금씩 이야기가 흘러나오던 Pfizer의 CEO 승계가 10월 1일 공식 발표되었습니다.
https://www.pfizer.com/news/featured_stories/featured_stories_detail/pfizer_announces_ceo_succession
2010년부터 8년간 Pfizer를 이끌어 왔었던 Ian Read는 8년간의 CEO 생활을 마치고, 현재 COO인 Albert Bourla에게 2019년 1월 1일 CEO직을 승계한다고 발표했습니다. Ian Read는 1953년 스코틀랜드에서 출생했으나, 태어난 지 얼마 안 되어 짐바브웨로 이사를 하여 어린 시절의 대부분을 보냈습니다. 말투는 스카치위스키 한잔 마신 인심 좋은 스코틀랜드 할아버지임 Imperial college London에서 화학공학을 전공했고, 영국 회계사 자격을 받은 후 1978년부터 Pfizer에서 올해까지 40년째(!) 일을 했었습니다.
Ian Read가 Pfizer를 이끌면서, open innovation과 M&A 대신 내부 R&D 역량에 힘을 싣는 방향으로 회사의 전략이 전환되었다는 의견이 많았습니다. 두 옵션 중 정답은 없겠지만, 일단 최근 8년간의 CEO로서의 성적표는 다음과 같습니다.
- FDA approval 30건
- 2022년까지 FDA approval 25~30건 추가 전망, 이 중 15건은 blockbuster의 잠재력 가짐
- 주가 250% 상승, S&P500 지수 대비 180% outperform
- 배당률 70% 상승 ($0.8에서 $1.36으로 상승함)
사실 이분이 CEO에 취임했을 때 Pfizer의 상태는 그리 좋지 않았습니다. Atorvastatin, sildenafil을 비롯한 여러 blockbuster 의약품들이 특허가 만료되고, 이에 따라 거의 $23 bil. 가량의 매출 감소가 예상되었음에도 불구하고, 여러 사업부들의 매각(Capsugel, infant nutrition, animal health 등)과 혁신신약 개발 포트폴리오를 성공적으로 꾸리고 제품을 출시한 공로는 정말 대단한 것으로 생각됩니다. 현재 Pfizer는 Innovative health와 Essential health 두 영역의 사업부로 크게 나뉘어 있는데, Ian Read의 선택과 집중에 의한 것으로 봐도 무방합니다. (물론 Essential health는 매각을 위해 싸놓은 짐 아니냐는 의견이 있습니다만)
Albert Bourla는 그리스에서 수의대를 졸업한 후 박사학위를 받고 나서 1993년 Pfizer animal health로 처음 입사한 이후, 25년간 Pfizer에서 일을 했습니다. Ian Read는 Albert Bourla를 12년 전부터 알게 되었다고 하는데, Bourla가 2006년부터 Pfizer MENA 지역 회장을 맡게 된 이후부터인 것 같습니다. 2010년부터는 Established producsts BU를 이끌었고, 2014년부터는 Vaccines, Oncology & Consumer healthcare BU를 이끌었으며, 2016년부터 2년간 Innovative health를 이끌었습니다. 역시 최고경영진은 원 클럽 맨이어야 한다는 속설을 증명한 것 같습니다.
항상 그래 왔듯이, Pfizer의 앞날이 밝은 것만은 아닙니다. 일단 Lyrica의 특허/독점권 만료와, Prevnar의 매출 감소가 목전에 있습니다. Ian이 남긴 강력한 개발 포트폴리오가 존재하지만, 글로벌 선두를 달리는 다국적 제약사의 CEO 자리가 그리 만만한 자리는 아닙니다. Pfizer의 미래가 어떻게 될지 궁금합니다.
