우리는 포기하지 않았다

알츠하이머병과의 30년 전쟁

Alzheimer Haus

29년 전, 한 오래된 벽돌집이 미국의 거대 제약사 앨리 릴리의 손에 들어왔습니다.

독일 마르크브라이트에 위치한 이 집의 구매는 단순한 부동산 매입이 아닌, 인류 의학사에 한 획을 그을 대장정의 시작점이었습니다. 알로이스 알츠하이머가 어린 시절을 보낸 이 집은, 그의 이름을 딴 질병과의 싸움을 상징하는 요새가 되었습니다.

1906년, 알츠하이머가 독일 정신과학회에서 만성적인 치매 환자의 뇌조직에서 관찰한 ‘노인성 반점’을 발표한 지 거의 한 세기가 지난 1995년, 릴리는 이 집을 매입했습니다. 그들의 목표는 명확했습니다. 인류가 아직 정복하지 못한 알츠하이머병을 치료할 수 있는 신약을 개발하는 것.

릴리는 이 집을 박물관과 회의 센터로 개조하며, 연구원들에게 영감의 원천으로 삼았습니다. 그들은 알츠하이머가 사용했던 고풍스러운 현미경을 들여다보며, 언젠가 이곳에서 승리의 축배를 들 날을 꿈꾸었습니다.

하지만 그 꿈이 이루어지기까지는 30년이란 시간이 필요했습니다.

2024년 7월 2일, 릴리는 마침내 FDA로부터 도나네맙에 대한 신약 승인을 받게 됩니다. 이는 FDA가 완전 승인한 두 번째 알츠하이머병 치료제였습니다. 아마도 7월의 어느 날 밤, 알츠하이머 하우스에서는 30년간의 고난과 좌절을 한 번에 씻어 내리기 위한 건배와 웃음과 환호성이 오랫동안 울려 퍼졌을 것입니다.

도나네맙의 여정은 20여 년 전으로 거슬러 올라갑니다.

수많은 임상 실패 속에서도 살아남은 이 항체 신약의 역사는 과제에 참여한 연구원들과 경영진의 끈질긴 노력과 믿음의 결실이었습니다. 릴리가 도나네맙을 개발하기 위해 어떤 연구를 진행했는지는 그간 발표된 논문을 통해 알고 있었지만, 그 이면에 어떤 도전과 결정이 있었는지는 알려져 있지 않았었습니다. 마침 Endpoints News에서 릴리의 현직 및 전직 연구원, 경영진, 그리고 학계 연구자들을 인터뷰 한 기사를 통해 이 대장정의 이면을 들여다볼 수 있었습니다.

릴리의 전 연구소장 스티브 폴은 “우리는 시행착오를 통해 아밀로이드 가설의 작용 원리를 이해하게 되었다”라고 회상했습니다. “때로는 이 이론에 문제가 있으며, 제대로 작동하지 않을 것이라고 생각할 때도 있었지만, 우리는 포기하지 않았습니다.”

규정을 넘어선 혁신

과학의 역사는 종종 우연한 발견과 대담한 도전 속에서 이루어집니다. 아이러니하지만, 때로는 혁신적인 연구 성과가 규정을 넘어선 시도로부터 시작되기도 합니다.

1999년 스토니 브룩 대학에서 알츠하이머병을 주제로 박사 학위를 받은 젊은 과학자 로널드 드마토스가 워싱턴 대학의 홀츠만 교수 연구실에 합류한 것은 알츠하이머병 치료제 개발의 새로운 장을 열게 된 운명적인 순간이었습니다.

홀츠만 교수의 지도 하에 드마토스는 릴리에서 제공한 항체로 아밀로이드의 특성에 대해 연구하던 중, 예상치 못한 발견을 하게 됩니다. 마우스에 항체를 주사했을 때 혈중 아밀로이드 수치가 예상치 않게 급증한 것이었습니다. 이 우연한 관찰은 항체에 의해 뇌의 아밀로이드 플라크를 제거할 수 있겠다는 가능성을 시사했고, 연구팀은 즉시 다양한 실험에 착수했습니다.

그러나 이 실험들은 항체를 제공한 릴리와의 계약을 위반하는 것이었다고 합니다.

과학적 호기심과 윤리적 의무 사이에서 홀츠만 교수와 드마토스는 많은 고민을 했을 것입니다. 고민을 하지 않았을 수도 있겠다는 생각도 듭니다.

계약서를 꼼꼼히 살펴보지 않았었다면 말이죠. ^^;;

이 흥분되는 결과를 들고 릴리와 미팅을 하고 나서야 계약을 위반했음을 알게 되지 않았을까요?

흥미로운 것은, 릴리가 이 계약 위반에 대해서 별도의 제재를 하지 않았다는 것입니다. 아마 그들도 이 연구 결과의 잠재적 가치를 인식했기 때문이었을 것입니다.

결과적으로 현명한 결정이었습니다.

계약 위반으로 시작된 연구는 이 항체에 ‘솔라네주맙’이란 이름을 붙여 주었고, 이는 릴리의 알츠하이머병 치료제 개발의 핵심이 되었습니다. 하지만 이 여정이 순탄하고 성공적이지는 않았습니다.

2002년부터 릴리에 합류한 드마토스는 회사의 아낌없는 지원 속에서 솔라네주맙 개발에 집중하게 됩니다. 그러나 2016년 솔라네주맙의 임상 3상 실패는 드마토스와 릴리에게 큰 타격을 주었습니다.

드마토스는 “이때가 나의 인생에서 가장 힘들었던 순간 중의 하나”였다고 회고합니다. 또한 당시 릴리는 인슐린과 당뇨병 약물 판매 부진, 주가 70달러 이하 하락, 경쟁사에 의한 인수 가능성 등으로 큰 위기에 직면해 있었습니다.

임상 실패 후, 릴리의 CEO 겸 회장인 존 레클라이터는 연구소장 얀 룬드베리를 본사로 부릅니다.

“나는 경영진들과 싸울 만반의 준비를 했다”라고 룬드베리는 회상합니다.

인디애나폴리스에 있는 릴리 본사의 회장실에서는 인디애나폴리스 콜츠의 홈구장인 루카스 오닐 스타디움이 바라 보입니다. 무려 7억 2천만 달러 규모의 미식축구 경기장입니다. 룬드베리가 들어가자 레클라이터는 창문을 가리키며 “우리가 주주들의 돈을 저 축구 경기장 하나를 지을 수 있는 비용과 맞먹게 낭비한 것을 알고 있나요? 정말로 이걸 반복해야 하나요”라고 했습니다. 룬드베리는 “알츠하이머병은 의약 분야에서 정복해야 할 마지막 영역 중 하나이고, 이를 차지하는 자는 모든 것을 얻을 것입니다.”라며 회장을 설득했을 겁니다.

레클라이터는 이미 답을 가지고 있었습니다. 오히려 연구소장인 룬드베리의 의지를 확인하기 위한 질문이었다고 생각합니다. 왜냐하면, 이미 몇 년 전부터 드마토스는 솔라네주맙의 후속 프로그램을 준비하고 있었기 때문입니다.

탄생

솔라네주맙의 실패로 좌절에 빠져 있을 때, 릴리의 연구원들은 경쟁사 엘란의 접근법에서 새로운 영감을 얻게 됩니다.

엘란과 J&J가 공동으로 개발 중이었던 바피뉴주맙은 아밀로이드 플라크에 직접 결합하여 면역세포가 이를 제거하도록 하는 혁신적인 방식을 사용했습니다. 그러나 이 방법은 항체가 뇌에 충분히 도달하기 어렵고, 면역 반응을 유발할 수 있다는 문제점이 있었습니다. 알츠하이머에 대한 새로운 접근이 필요했던 릴리는 드마토스에게 플라크 제거 항체 개발을 지시했으며, 그는 2005년부터 이 프로젝트를 본격적으로 시작했습니다.

이 과제에서 드마토스는 첫 번째 난관에 부딪히게 됩니다.

그는 뇌에 충분히 전달되려면 혈중 아밀로이드에는 항체가 결합해서는 안될 것이라고 생각했습니다. 따라서 ‘플라크만을 겨냥하는’ 항체를 만드는 것이 이 과제의 가장 기본적이면서도 중요한 숙제였습니다. 이 문제의 해답은 뜻밖의 곳에서 찾게 되었는데, 1995년 일본 연구진들이 발견한 뇌 생화학의 특이점, 즉 Np3G라 불리는 표적이 그 실마리를 제공했습니다.

릴리가 항체 개발을 하고 있긴 했습니다만, 1990년대에는 항체 신약후보물질 발굴은 주로 신생 바이오텍 기업들에 의해 이루어지고 있었습니다. 항체 발굴 전문성을 확보하기 위해 릴리는 2004년 Applied Molecular Evolution을 인수했습니다. 이 작은 회사가 보유한 기술을 사용하면 유망한 초기 단계의 항체를 미세 조정하여 보다 ‘약물 다운 (Drug-like)’ 특성을 지닌 항체로 최적화할 수 있었습니다.

Applied Molecular Evolution의 젊은 과학자 잉 탕은 작은 항체공학 회사가 무엇을 할 수 있는지 보여주고 싶어 했고, 릴리는 ‘플라크만을 겨냥하는 항체’를 만들고자 몇 곳의 회사에 요청했으나 만족스러운 결과를 얻지 못하고 있었습니다. 릴리 내부에서 이 일을 맡길 사람을 찾으려 해도 알츠하이머는 당시 릴리의 항체 개발 영역에서 마이너 한 위치에 불과했습니다. 이때 탕은 “OK, 내가 사이드 과제로 이걸 해 볼게. 야근하고 주말 근무하면서 원하는 항체를 만들어 볼게!”라며 스스로 손을 들고 나섰습니다.

탕의 ‘사이드 과제’에서 시작된 연구는 혁신적인 항체의 탄생으로 이어지게 됩니다.

드마토스 및 릴리의 항체 연구원 지롱 루와 함께 공동 발명자로 등재된 특허에 기술되어 있는 항체는 후에 ‘도나네맙’이란 이름을 받게 됩니다.

벽을 넘어서

알츠하이머병 치료제 개발을 위한 연구의 초기 단계에서 릴리는 여러 접근법을 동시에 추구했습니다. 자유롭게 떠다니는 아밀로이드의 형성을 막는 것, 기존의 아밀로이드를 제거하는 것, 또는 플라크를 분해하는 것 등 다양한 전략을 병행하였습니다.

이는 불확실성 속에서 최선의 방법을 찾으려는 방편이었습니다.

아밀로이드 연쇄 반응 가설의 유효성이 증명되지 않았었기 때문에 당연히 회사 내부에서는 많은 회의론이 있었습니다. 또한 마우스 실험과 임상시험 사이의 격차, 경쟁사의 반복된 실패 사례 등으로 인해 알츠하이머 과제는 수많은 도전에 직면하게 됩니다. 특히 심각한 뇌 염증으로 인해 중단된 엘란의 백신 연구 실패는 이 중요한 과제에 대해 희망보다는 의구심을 갖게 하기에 충분했습니다.

“아주 혼란스러운 시기였습니다.”라고 드마토스는 회상합니다.

“저는 여러 번 경영진에게 매우 명확하게 설명을 해야만 했습니다. 이것이 우리가 흔들리지 않는 이유이고, 이것이 우리가 믿는 이유라고. 이러한 데이터들에 우리는 당연히 주의 깊게 보고 해석했습니다. 그러나 그 어느 누구도 표적 자체에 문제가 있다고는 말하지 않았습니다.”

그러나 드마토스의 신념이 실행되기 위해서는 더 많은 증거가 필요했습니다.

연구원들 사이에서 마우스에서의 실험 결과가 임상 시험 결과를 보장하지 못한다는 것은 꽤 일반적인 얘기입니다. 마우스를 이용한 질환 모델이 인간의 질병을 온전히 반영하지 못하기 때문입니다. 드마토스도 릴리가 사용하고 있는 마우스에 문제가 있다는 것을 깨닫게 됩니다. 실험에 사용하고 있는 마우스들은 1990년대에 뇌에서 돌연변이된 인간 아밀로이드 단백질을 과도하게 만들도록 설계되었으나, 시간이 지나며 유전적 구성이 변화하여 인간의 알츠하이머와는 차이가 많이 벌어지고 있음을 인지하게 된 것입니다. 이후 드마토스는 인간에 보다 가까운 마우스 모델을 개발하기 위해 4년이라는 시간을 투자하게 됩니다.

드마토스의 혁신적인 접근은 기존의 통념을 깨는 것이었습니다.

그는 이미 플라크가 형성된 나이 든 쥐에서 아밀로이드 플라크를 제거하고자 하였습니다. 당시로서는 어떤 과학자들도 시도하지 않았던 도전이었고, “팀의 일부는 우리가 미쳤다고 생각했습니다.”라고 드마토스는 이 시기를 회상합니다. 그리고 그의 팀은 놀라운 결과를 얻어냅니다.

드마토스가 새로 개발한 알츠하이머 모델에 항체를 주사했을 때, 마우스의 뇌에서 플라크가 급격히 감소함을 확인할 수 있었습니다.

반면, 엘란과 존슨앤존슨의 경쟁 약물인 바피뉴주맙은 아무런 효과가 없었습니다. 이는 임상 시험에서 바피뉴주맙의 실패를 예고하는 결과였고, 결국 2012년 바피뉴주맙의 임상 3상은 주요 평가항목의 목표치에 도달하지 못하고 실패하게 됩니다.

New Standards

2011년, 마침내 도나네맙의 임상시험이 시작됩니다.

하지만 초기 임상결과는 매우 실망스러웠습니다.

대부분의 환자들이 면역 반응을 보였고, 항체가 뇌에 충분히 도달할 수 있을지에 대한 우려가 있었으며 약물의 효과에 대한 의문이 제기되었습니다. 이는 전체 프로그램을 좌초시킬 수도 있는 중대한 문제였습니다.

릴리는 이 위기를 또 하나의 혁신으로 해결하고자 하였습니다.

도나네맙의 임상이 임박해 있던 시점에 릴리는 팬실베니아 대학 출신의 의사과학자 댄 스코브론스키와 접촉을 합니다. 댄 스코브론스키는 ‘아밀로이드 가설의 실험을 향하여’라는 부제로 박사 논문을 작성했으며, 그가 창업한 Avid Radiopharmaceuticals에서 알츠하이머병 진단에서 매우 중요한 문제점, 즉 제대로 진단하려면 환자가 사망해야 한다는 점을 해결하고자 하였습니다.

Avid는 아밀로이드에 붙는 방사성 물질을 개발했으며, 이를 이용해 PET 스캔을 통해 살아있는 환자의 뇌에서 아밀로이드 플라크를 직접 확인할 수 있게끔 하였습니다. 이는 알츠하이머 연구에 혁명적인 변화를 가져왔습니다.

하지만 난관의 연속이었습니다. Avid와 협상이 이어지던 2010년 8월, 릴리의 '세마가세스타트' 개발이 중단되어 버린 것입니다. 이 약물은 아밀로이드 단백질의 형성 자체를 막기 위해 설계된 합성신약 후보물질이었습니다. 아마도 스코브론스키는 그의 평생 연구결과가 선반 위에서 먼지에 덮여가는 모습을 상상했을 것입니다.

“나는 '실패할 것 같으니 물러나 버리는' 회사들 중 하나가 되고 싶지 않았습니다.”라고 스코브론스키는 말했습니다. 그는 릴리의 CEO인 레클라이터와 이 문제에 대해 논의하며, 릴리가 여전히 Avid에 관심이 있는지, 다른 회사들처럼 릴리가 알츠하이머병에서 손을 떼려 하는지를 물었습니다. “존은 망설이지 않고 대답하더군요.”라고 스코브론스키는 그 순간을 회상합니다. “우리는 절대 포기하지 않습니다. 이제 시작일 뿐입니다.”

'세마가세스타트'가 실패한 지 4개월 후, 릴리는 Avid를 3억 달러에 인수하고, 스코브론스키는 빠르게 승진해 2018년에 릴리의 CSO 자리에 올랐습니다. Avid의 기술은 곧 도나네맙의 잠재력을 입증했고, PET 스캔 결과 도나네맙이 단 한 번의 주사만으로도 일부 환자의 뇌 플라크를 줄일 수 있음을 확인했습니다. 스코브론스키는 "정말 믿을 수 없었다"며 "이 결과가 도나네맙에 회사의 모든 자원을 집중하게 만든 계기가 되었다. 만약 PET 스캔이 없었다면, 우리는 이 프로젝트를 포기했을 것"이라고 말했습니다.

하지만, 릴리는 이미 알츠하이머 과제의 대규모 3상 시험을 여러 차례 실패한 경험이 있었으므로, “한 번 더는 가능하지만, 더 이상의 두 번은 없다”라고 판단한 스코브론스키는 릴리의 ‘알츠하이머 2.0 전략’을 고안하게 됩니다. 이 전략의 일부는 약물의 효능을 초기에 확인할 수 있도록 중간 임상 2상 연구를 수행하는 것이었으며,

이 전략의 핵심은 뇌에서 아밀로이드 플라크가 만들어진 이후에 축적된다고 알려진 타우 단백질의 수준에 기반하여 환자를 추가적으로 분류하는 새로운 접근법이었습니다.

CEO 데이비드 릭스는 이 전략에 동의하며, 과학적 측면에서 스코브론스키를 신뢰한다고 말했습니다.

몇 달 후 스코브론스키가 다시 2.0 전략을 언급하자, 릭스가 스코브론스키에게 한 말은 “가서 일이나 하세요”였다고 합니다. “우린 더 이상 (전략에 대해) 얘기할 필요가 없어요. 좋은 전략입니다. 전속력으로 밀어붙이세요!”

희망과 도전 사이

2024년 7월 2일, 릴리의 도나네맙은 FDA로부터 완전승인을 받았습니다.

도나네맙은 키순라 (Kisunla)라는 상품명으로 현재 미국에서 경도인지장애(MCI) 및 아밀로이드 병리가 확인된 경도 치매 단계 알츠하이머병을 포함하는 초기 증상성 알츠하이머병(AD) 성인을 대상으로 처방되고 있습니다.

30여 년 간 80억 달러 이상의 투자 끝에 이루어진 성과입니다. 이는 알츠하이머병 치료 분야에서 획기적인 순간이 될 것입니다. 하지만, 이 투자가 가치 있는 투자였는지 판단하기는 아직 이르다고 생각합니다.

릴리의 핵심 임상시험에서 도나네맙은 18개월 동안 인지 기능 저하를 35% 늦추는 효과를 보였는데, 이는 작년에 승인된 레켐비와 유사합니다. 그러나 두 약물 모두 심각한 부작용을 일으킬 위험이 있으며, 특히 도나네맙은 뇌출혈과 부종이 더 자주 발생할 수 있습니다.

그럼에도 불구하고, 키순라의 출시로 알츠하이머병 환자와 그 가족들에게는 새로운 시대가 열렸습니다. 이제 환자들은 뇌의 아밀로이드 단백질을 제거하고 질병의 진행을 늦추는 두 가지 치료제 중 하나를 선택할 수 있게 되었습니다. 또한 릴리와 에자이/바이오젠 간의 경쟁이 본격화되었음을 의미하기도 합니다.

릴리는 키순라의 연간 치료 비용을 32,000달러로 밝혔습니다.

이 약은 환자의 뇌에서 아밀로이드 플라크가 대부분 제거될 때까지 매월 주사로 투여되며, 비용은 개인별로 차이가 있을 수 있습니다. 반면, 레켐비는 2주에 한 번씩 무기한으로 투여되며, 연간 비용이 26,500달러로 책정되었습니다. 릴리는 키순라가 장기적으로 투여할 필요가 없어 대부분의 환자에게 더 저렴하고 편리하다고 주장합니다.

애널리스트들은 2030년까지 이 약물들의 합산 매출이 100억 달러를 초과할 것이라고 예측하고 있습니다.

하지만 이 약물들이 알츠하이머병 환자를 정상으로 되돌리거나 더 이상의 진행을 멈추지는 못하므로 의료 시스템에 부담을 줄 수 있다는 우려도 공존합니다.

많은 과학자들은 이제야 알츠하이머 치료제 개발의 어려움을 이해하게 되었다고 말합니다. 워싱턴 대학의 홀츠만 교수는 "아밀로이드를 제거하는 효과는 있지만, 그 영향은 상대적으로 작습니다. 이는 아밀로이드 베타를 표적으로 하기에는 이미 너무 늦었기 때문입니다"라고 설명합니다.

전 릴리 R&D 책임자인 폴은 이를 콜레스테롤 치료에 비유합니다. "이미 심부전이 온 사람에게 스타틴을 주는 것과 같습니다. 그보다는 콜레스테롤이 높지만 아직 관상동맥에 플라크가 많이 쌓이지 않은 사람에게 스타틴을 주는 것이 효과적일 것입니다."

이러한 인식을 바탕으로, 현재 초기 단계의 알츠하이머 환자를 대상으로 한 임상시험이 진행 중입니다.

최근 분석 결과, 뇌의 타우 단백질 수치가 낮은 초기 단계 환자들에게서 약물 효과가 더 크게 나타났습니다.

알츠하이머 연구의 여정은 확신과 망상 사이의 아슬아슬한 줄타기와 같았습니다. 오랫동안 아밀로이드 가설을 믿는 연구자들이 어느 쪽에 서게 될지 불분명했습니다. "우리는 아밀로이드의 중요성을 한 번도 잊지 않았습니다. 다른 그룹들이 흔들릴 때도 우리는 절대 흔들리지 않았죠, "라고 드마토스는 말합니다.

매번 실패할 때마다 그들의 아이디어는 점점 더 터무니없어 보였습니다. 그러나 갑자기 상황이 바뀌었습니다.

이제 우리는 알츠하이머 치료의 새로운 장을 목격하고 있습니다. '치료할 수 없는 병'이라는 회의론 때문에 머뭇거리고 아이디어를 접었던 많은 제약사와 바이오텍 기업들이 이제 자신들의 아이디어를 증명하기 위해 경쟁하고 있습니다. 우리는 언젠가 인지 기능 저하를 멈출 수 있는 알츠하이머 신약의 승인 기사를 읽게 될 것이라는 상상을 해봅니다!

아직 갈 길이 멀지만, 두 번째 알츠하이머 치료제의 완전 승인을 접하고 있는 이 순간은 수많은 연구원들과 경영진들의 수십 년간의 노력과 인내가 마침내 결실을 맺는 시간이라 기록하기에 충분할 것이라고 생각합니다.