EEG의 거의 모든 것 3편

- 정신질환 EEG 바이오마커 -

written by Seungju Lee

seungju.lee@looxidlabs.com

룩시드랩스는 VR과 모바일앱에 뇌전도(EEG)를 접목해 멘탈헬스케어를 돕는 플랫폼을 개발하고 있습니다. 플랫폼 사용자는 EEG 및 광혈류측정(PPG) 센서가 달린 헤어밴드를 이용하여 뇌파를 측정함으로써 인지기능의 저하를 손쉽게 발견하고 스스로 관리할 수 있습니다. 전문가의 도움 없이도 사용 가능한 서비스인 LUCY는 간단하고 재미있는 게임을 하며 실시간으로 뇌파를 측정해 사용자가 자신의 인지기능 상태를 확인 및 관리하게 합니다. EEG는 비침습적인 방법을 통해 생체신호를 추출하며 여기서 수집된 데이터들은 심리학, 언어학, 의학과 같이 사람의 생각이나 감정상태, 뇌 질환의 진단이 필요한 다양한 분야에서 활용되고 있습니다. 본 아티클 시리즈에서는 LUCY 서비스의 핵심인 뇌파에 대해 알아보겠습니다.

앞선 2편에서는 뇌파 측정 장비 중 가장 널리 쓰이는 EEG에 대해 전반적으로 살펴보았습니다. ‘EEG의 이론과 실제’ 중 ‘이론' 편이었지요. 이번 아티클에서는 ‘실제', 즉 EEG가 실제로 어떻게 쓰이는지에 대한 이야기를 해보려고 합니다. 특히 연구가 많이 된 의료 분야, 그중에서도 정신질환 분야의 바이오마커(Biomarker) 연구들을 살펴보겠습니다. 이번 아티클에서는 EEG를 활용하여 측정한 뇌파 바이오마커를 모두 ‘EEG 바이오마커’라 칭하겠습니다.

1. 정신질환 바이오마커의 필요성

현재 대부분의 정신질환 진단은 미국 정신의학회(American Psychiatric Association; APA)에서 만든 정신질환 진단 및 통계 편람 제5판(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, Fifth Edition; 이하 DSM-5)의 기준을 따릅니다. 이 진단 기준은 수차례의 수정과 보완을 거쳤으며 정신건강 분야의 표준으로 참조되지만, 심리/행동 상의 증상을 바탕으로 진단한다는 점에서 한계가 있습니다. 즉, 혈액 검사나 X선 검사 등 객관적·생물학적 지표로 진단을 내리는 다른 질환과 달리, DSM-5에 따른 정신질환 진단은 환자 스스로의 보고 또는 관찰된 행동을 통해 이뤄지므로 1) 진단에 환자와 평가자의 주관성이 반영될 수 있고 2) 조기 진단과 조기 치료가 어렵다는 한계가 있는 것입니다. 이러한 이유에서 정신질환의 진단에도 객관적·생물학적 지표 (바이오마커)의 필요성이 지속적으로 제기되었습니다. 

정신질환과 뇌 이상(Brain abnormalities)의 관련성이 꾸준히 보고되며, 많은 연구자들이 정신질환의 바이오마커로 활용될 뇌의 비정상적 구조 및 기능을 찾기 위해 부단히 노력해 왔습니다. 연구에는 뇌를 측정하는 다양한 장비들이 이용되었는데요, 저희는 그중에서 뇌파 측정 장비인 EEG를 이용한 정신질환 바이오마커 연구들에 대해 살펴보겠습니다.                     

<이번 아티클 유의사항>

- “정신질환" 바이오마커를 찾기 어려운 이유: 정신질환은 매우 이질적인(Heterogeneous) 질병이고 다른 질병과의 공병률도 높은 편입니다. 따라서 같은 질병으로 진단 받은 환자라고 하더라도 나타나는 증상이 너무나 다를 수 있습니다. 이는 해당 질병의 바이오마커를 연구하기에 굉장히 까다로운 조건입니다. 

- “EEG” 바이오마커를 찾기 어려운 이유: 앞선 아티클에서 살펴봤듯이 EEG로 뇌파를 촬영하는 환경은 매우 다양합니다. 가령, 전극을 머리 앞쪽에만 위치시킬 수도 있고, 머리 전체에 위치시킬 수도 있습니다. 휴식 상태(Resting state)에서 촬영을 할 수도 있고, 과제를 하는 동안 촬영을 할 수도 있지요. 더욱이, EEG는 눈을 뜨고 촬영했는지 혹은 눈을 감고 촬영했는지에 영향을 많이 받는데, 연구에 따라 이 두 상태를 구분하여 분석했을 수도 있고, 두 상태를 하나의 휴식 상태로 간주하여 분석했을 수도 있습니다.

- 위는 동일한 “정신질환의 EEG 바이오마커”를 찾는 연구를 진행했다 하더라도 연구마다 상이한 결과가 나올 수밖에 없는 이유들입니다. 그렇기 때문에 앞으로 더 많은 연구가 진행되고 반복적으로 관찰되는 바이오마커가 제시되어야 비로소 신뢰성을 갖고 진단 및 치료에 쓰일 수 있을 것입니다. 이번 아티클에서는 EEG 바이오마커 연구들을 정신질환 종류별로 간단히 살펴보면서 ‘이런 연구가 이뤄지고 있구나~’하는 정도의 감을 잡으시면 좋을 것 같습니다.

  

2. 주요 우울 장애(Major depressive disorder)  

주요 우울 장애란 2주 이상 거의 매일 우울한 기분과 의욕 및 흥미 저하, 무가치함, 자살사고 등의 증상이 나타나는 기분 장애의 일종입니다. 우울한 기분은 누구나 느낄 수 있지만 주요 우울 장애 환자들은 이로 인해 일상생활에까지 어려움을 겪기 때문에 빠른 진단과 치료가 필요합니다. 2021년 정신건강실태조사에 따르면 우리나라 주요 우울 장애의 평생 유병률은 7.7%로, 100명 중 약 8명이 평생 동안 한 번은 이 병에 이환된다고 합니다. 이는 꽤 높은 유병률인데요, 흔하면서도 위험한 질병이기 때문에 주요 우울 장애 바이오마커 연구가 많이 진행되었습니다.

2000년대 초반부터 최근까지 지속적으로 주요 우울 장애 환자에게서 알파파의 이상이 관찰되었습니다. 특히, 정서적으로 안정된 사람들에 비해 우울한 사람들의 좌반구에서 높은 알파파가 나타났고, 자살에 대한 생각을 많이 하는 우울 장애 환자들에게서 자살 생각을 잘 하지 않는 환자들보다 잠을 자는 동안 더 높은 알파파가 나타났습니다. 알파파는 두뇌의 휴식 상태를 반영하는데, 적당한 알파파는 집중력을 높이는 데에 도움이 된다고 알려져 있습니다. 하지만 너무 과도한 알파파는 오히려 뇌가 거의 활동을 하지 않음을 의미하므로 우울 장애 연구들은 환자들의 높은 알파파가 우울 장애의 여러 증상과 관련되어 있음을 보여주고 있습니다. 

한편, 여러 연구에서 감마파의 이상도 발견했습니다. 주요 우울 장애 환자들에게서 건강한 사람들보다 더 많이 감마파가 나타난 것인데요, 정서적인 균형과 관련이 있는 감마파는 적당한 정도로 발생할 때 그 균형을 유지하는 것으로 알려져 있습니다. 하지만 그 이상으로 감마파가 많이 나타나게 되면 균형을 깨뜨려 우울한 기분이 지속되는 것과 연관되는 것이지요. 

  

3. 자폐 스펙트럼 장애(Autism Spectrum Disorder; ASD)  

자폐 스펙트럼 장애는 사회적 의사소통을 잘하지 못하고 언어 발달이 느리며 특정 행동 반복 및 한정된 관심사에 집착하는 모습을 보이는 발달성 장애입니다. 명칭에 ‘스펙트럼'이 있는 만큼 자폐 스펙트럼 장애 환자들 또한 이질성(Heterogeneity)이 굉장히 높습니다. 하지만 그럼에도 불구하고 많은 연구들에서 일관적으로 보인 결과가 있는데요, 바로 아래 그림이 그 결과입니다. 

Figure 1. 자폐 스펙트럼 장애 환자들에게서 나타나는 비정상적인 U모양의 그래프(Wang et al., 2013)

자폐 스펙트럼 장애 환자들에게서 저주파수대(델타파, 세타파)와 고주파수대(베타파, 감마파) 파가 과도하게 나타나고 있습니다. 반대로 알파파는 현저히 작게 나타나지요. 이는 Gamma-Aminobutyric Acid (이하 GABA)라는 신경전달 물질의 이상과 어느 정도 관련이 있다고 연구자들은 해석합니다. 

GABA는 신경 활동의 억제와 관련이 있는 신경전달 물질로서, 이 물질 자체가 부족하거나 이 물질을 수용하는 수용체가 부족하면 신경 네트워크가 억제의 기능을 제대로 하지 못하고 과도하게 활성화됩니다. 자폐 스펙트럼 장애 환자들의 신경 네트워크가 이와 같이 억제가 잘 되지 않는다고 하는데요, 그렇다면 신경세포가 억제의 기능을 하지 못하는 것이 위 U모양의 그래프와 어떻게 연결되는 것일까요? 

알파파는 두뇌가 휴식할 때, 즉 신경 활동이 활발하지 않을 때 나타나고, 베타파와 감마파는 인지 처리, 집중, 긴장과 같이 신경 활동이 활발할 때 나타납니다. 그런데 자폐 스펙트럼 장애 환자들의 신경 활동은 억제가 잘 되지 않고 과도하게 흥분되니 알파파는 작게, 베타파와 감마파는 크게 나타나는 것이지요. 물론 이것만으로 완벽하게 설명되는 것은 아니지만 연관성을 무시할 수는 없습니다.

특히, 알파파의 감소는 자폐의 증상과도 연관이 있을 것으로 여겨집니다. 알파파는 뇌에서 감각운동 명령을 내리는 것을 조절하는 데에, 그리고 상황에 부적절한 반응을 하지 않게끔 하는 데에 중요한 역할을 합니다. 그런데 자폐 증상을 가진 아이들의 뇌에서는 억제성 기능의 이상으로 인해 알파파의 기능이 떨어지고, 이것이 곧 자폐를 가진 아이들이 보이는 부주의함과 충동성으로 이어진다고 보는 것입니다. 

이뿐만 아니라 많은 EEG 연구에서 자폐 스펙트럼 환자들의 뇌의 전두엽 영역과 다른 나머지 영역과의 연결성이 매우 약한 것으로 나타났습니다. 전두엽은 고등 인지, 언어, 사회적, 정서적 기능을 담당하는 영역인데, 이 영역이 다른 영역과 연결이 잘 안 되어있다는 것은 그만큼 이 기능들을 제대로 쓰지 못한다는 의미입니다. 이 또한 자폐 스펙트럼 환자들의 증상과 매우 밀접한 관련이 있는 발견이라고 할 수 있습니다.

4. 불면증(Insomnia)

불면증은 수면 장애의 한 종류로서 잠을 잘 수 있는 환경임에도 불구하고 2주 이상 잠을 이루지 못할 때 진단되는 질병입니다. 잠을 아예 자기 힘들거나 자꾸 깨거나 잠을 설치는 경우 모두 잠을 이루지 못하는 것에 포함되지요. 불면증의 바이오마커를 이해하기 위해서는 먼저 수면의 종류를 알아야 하는데요, 수면은 크게 렘수면(REM sleep; 눈이 빠르게 움직(Rapid Eye Movement)이는 특징에서 비롯)과 비렘수면(Non-REM sleep)으로 구분됩니다. 그리고 비렘수면은 다시 얕은 수면의 1기 수면(N1)과 2기 수면(N2), 깊은 수면의 3기 수면(N3)과 4기 수면(N4)으로 나뉘지요. (3기와 4기를 통합하여 서파수면이라고 부르기도 합니다.) 우리는 비렘수면 네 단계 이후 짧은 렘수면 상태가 되며, 이를 자는 동안 5번 정도 반복합니다. 

Figure 2. 시간에 따른 정상적인 수면 단계

우리가 자는 동안에도 뇌파는 지속적으로 발생하는데요, 정상적인 수면 상태에서 수면 단계에 따라 나타나는 뇌파 특징이 잘 알려져 있습니다. 비렘수면 1단계는 졸린 상태에서 수면으로 넘어가는 단계이기 때문에 점점 눈이 느리게 움직이고 알파파가 사라지는 양상을 보입니다. 비렘수면 2단계에서는 수면 방추(Sleep spindle)와 K-복합체(K-Complex)라고 불리는 뇌파 특징이 나타납니다. 수면 방추는 뇌 중앙부에서 0.5초 이상 지속적으로 발생하는 11~16Hz의 파동을,  K-복합체는 0.5초 이상 지속적으로 발생하는 급격한 전압의 변화를 의미합니다. 깊은 수면 상태인 비렘수면 3, 4단계에서는 1Hz 정도의 느린 델타파가 많이 관찰됩니다. 

Figure 3. Sleep spindle과 K-Complex의 예시(Raphael Vallat, 2018)

불면증 환자의 경우 비렘수면 상태에서 많이 나타나야 할 델타파가 적게 나타났으며, 세타파, 알파파, 베타파가 많이 나타났습니다. 이는 잠에 깊이 들지 못하고 각성 상태에 있기 때문이라고 볼 수 있습니다. 그리고 렘수면 상태에서는 알파파와 베타파가 많이 나타났습니다. 연구자들은 불면증 환자에게서 종일 과도하게 나타나는 베타파가 렘수면 상태까지 이어진 것으로 보며, 뇌에서 감정적 기억을 통합하고 감정 조절을 하는 렘수면이 부족하기 때문에 불면증 환자들이 감정적으로 날카로워지고 예민해지는 것이라고 이해합니다.

그런데 불면증 환자들은 잠에 드는 것이 매우 어려운 사람들이기 때문에 수면 EEG 촬영에 한계가 있습니다. 때문에 불면증 환자가 ‘깨어 있는 동안’ 어떤 뇌파 양상을 보이는지 발견한다면 이 한계를 극복하고 더 쉽고 빠르게 불면증 진단을 내릴 수 있습니다. 따라서 깨어 있는 (휴식) 상태에서 진행된 연구가 많이 있는데요, 이 연구들에 따르면 불면증 환자의 경우 깨어 있는 동안 불면증이 없는 사람에 비해 세타파가 많이 나타난다고 합니다. 이는 환자들이 밤에 잠을 잘 못 잤거나 수면제 복용으로 인해 깨어 있을 때도 계속 졸리고 피곤한 상태임을 반영하는 결과입니다. 그런데 이들은 낮 동안 잠깐 눈을 붙일 시간이 주어져도 쉽게 잠들지 못합니다. 밤이든 낮이든 이렇게 잠들기 어려워하는 것은 베타파와 감마파 또한 많이 나타나는 것과 관련 있습니다. 자폐 스펙트럼 장애에서 살펴보았듯 고주파수대역의 증가는 각성 상태를 반영하기 때문이지요. 

  

5. 조현병(Schizophrenia)  

조현병은 환각, 망상, 와해된 언어, 감정 둔화, 의욕 저하와 같은 증상을 보이는 장애입니다. 조현병의 증상은 양성 증상(Positive symptoms)과 음성 증상(Negative symptoms)으로 나뉘는데, 조현병 환자들에게만 나타나는 환각, 망상 등은 양성 증상으로 분류되고, 반대로 조현병 환자들의 부족한 언어 능력, 감정 둔화, 의욕 저하 등은 음성 증상으로 분류됩니다. 

EEG 연구들을 통해 조현병 환자들에게서 델타파, 세타파가 과도하게 나타나며, 특히 전두엽 영역에서 도드라지게 이러한 뇌파의 이상이 보인다는 것이 발견되었습니다. 조현병 양성 증상은 도파민이라는 신경전달 물질 농도가 증가했을 때 발생하는데, 이것이 델타파와 세타파의 과잉과도 관련이 있을 것이라 짐작하고 있습니다.

뿐만 아니라 감마파의 이상도 여러 차례 관찰되었는데요, 자폐 스펙트럼 장애 파트에서 언급했던 것처럼 감마파는 인지 처리, 인지 능력과 밀접한 관련이 있는 파입니다. 그리고 감마파의 진동은 흥분성 신경세포와 억제성 신경세포 간 상호작용이 조절하는 것으로 알려져 있죠. 

Figure 4. 조현병 환자에게서 나타나는 감마파 이상의 메커니즘(McCutcheon et al., 2020)

그런데 조현병 환자의 경우 흥분성 신경세포와 억제성 신경세포가 제 기능을 하지 못해 이 두 세포 사이의 균형이 깨지고, 이로 인해 감마파가 건강한 사람의 감마파와 다른 모습으로 나타납니다(Figure 4). 이렇게 변형된 감마파가 조현병 음성 증상과 인지 기능 저하로 이어지게 되는 것이고요. 이때, 왜 이 세포들이 제 기능을 하지 못하는가를 설명하기 위해서는 분자생물학 내용이 필요한데요, 이 내용을 하나하나 설명하면 ‘쉽고 재밌게 EEG 바이오마커 연구를 설명'하고자 하는 본 아티클의 목적에 맞지 않는 것 같아 너무 깊게 다루지는 않겠습니다. 간단히, 발달 과정 상 정상적인 시냅스 가지치기(Synaptic pruning)가 일어나지 않았기 때문에, 그리고 신경 세포 간 신호를 전달하기 위해 필요한 단백질에 이상이 생겼기 때문이라고 이해하시면 충분할 것 같습니다.

  

6. 주의력결핍 과잉행동 장애(Attention-Deficit Hyperactivity Disorder; 이하 ADHD)  

ADHD는 주의력 결핍, 과잉행동, 충동성을 특징으로 하며, 아동청소년기에 가장 흔한 정신과적 장애 중 하나입니다. 1991년, 처음으로 ADHD 아동들에게서 세타파가 크게 나타나고 베타파가 작게 나타난다는 발견이 있고 나서 Lubar가 세타파/베타파 비율(Theta/Beta power ratio; 이하 TBR)을 ADHD 아동들을 구분하는 하나의 지표로서 제안했습니다. 즉, ADHD 아동들에게서는 더 큰 TBR이 나타난다고 주장한 것이죠. 이는 이후 여러 연구에서 반복 검증되었고, 2013년 미국 식품의약청(Food and Drug Administration; FDA)에서는 6-17세 아동청소년 ADHD의 진단 지표로 TBR을 쓰도록 허가하였습니다. 이는 Neuropsychiatric EEG-Based Assessment Aid (NEBA) 시스템이라 불렸습니다.
그러나 최근 연구들은 ADHD 아동과 그렇지 않은 아동의 TBR에 유의미한 차이가 없음을 보이며, 이것이 신뢰로운 지표가 아니라고 이야기합니다. 한 연구에서는 우리의 뇌는 발달 과정에 따라 변화하는데, TBR의 세타파와 베타파의 주파수 대역 기준이 성인에게 맞춰져 있기 때문에 아동에게는 적합하지 않다고 주장합니다. 덧붙여 EEG는 같은 나이대라 하더라도 개인차가 심하기 때문에 개개인 맞춤 주파수 대역 기준을 적용한 TBR을 제안합니다. 

  

마치는 글  

이상으로 주요 우울 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 불면증, 조현병, 주의력결핍 과잉행동장애의 EEG 바이오마커 연구 결과를 살펴보았습니다. 아직 정신질환을 진단하는 데에 있어서 DSM-5 기준을 무시하고 바이오마커만을 활용할 수 있는 정도는 아닙니다. 하지만 계속 연구가 진행되면서 믿을 수 있는 바이오마커가 발견된다면 DSM-5의 기준과 더불어 바이오마커도 진단에 유용하게 쓰일 수 있을 것입니다. 특히, EEG는 다른 뇌 영상 촬영 장비에 비해 다루기 쉽고 저렴하며 환자의 상태에 따른 제약이 적어 임상 현장에 적용하기도 좋기 때문에 EEG 바이오마커를 찾음으로써 정신질환 분야에서 큰 도약이 있기를 바랍니다. 다음 아티클에서는 이러한 EEG 연구는 어떤 과정을 거쳐 결과를 도출해 내는지, 그 분석 방법에 대해 알아볼 예정입니다. 데이터 전처리부터 다양한 뇌파 분석 방법까지 어렵지 않게 다뤄보겠습니다.

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참고 문헌  

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[10] Saad, J. F., Kohn, M. R., Clarke, S., Lagopoulos, J., & Hermens, D. F. (2018). Is the theta/beta EEG marker for ADHD inherently flawed?. Journal of attention disorders, 22(9), 815-826.

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