크라자티vs 루마크라스
신약 전쟁
미라티(Mirat)i의 KRAS G12C 억제제 아다그라십( adagarasib)이 크라자티(Krazati)라는 상품명으로 가속 승인이 되었다. 지난 12월 초에 면역 항암제와의 병용효과 입증을 실패한 후 2주여만에 비소세포암 환자를 대상으로 한 2차 치료제로 승인을 받은 것이다.
이미 암젠(Amgen)의 루마크라스가 같은 질환을 대상으로 가속 승인을 받은 상황이기 때문에 미라티의 크라자티가 어떤 식으로 경쟁력을 확보할 수 있을지가 중요하다.
두 약물의 임상 2상 결과에서는 루마크라스의 약간의 승리로 보여졌다. (43% vs 37% ORR, 80% DCR for both, 6.5 vs 6.8 mo mPFS, and 12.6 vs 12.5 mo mOS). 하지만 크라자티의 DoR(암의 진행 등의 이유로 투여가 중단되지 않고 지속되는 시간)은 8.5개월로 12개월이 넘는 루마크라스에 비해 떨어지는 것처럼 나왔고 후속 주자라는 약점 때문에 당일 미라티의 주가가 폭락하게 된다. 또한 부작용 측면에서도 루마크라스가 다소 우세한 측면이 있었기 때문에 루마크라스의 승리를 예상하기는 쉬웠다.
하지만 몇 가지 측면에서 반전이 생길 수 있다.
루마크라스의 실망스러운 임상 3상 결과
하지만 루마크라스의 승인 확정을 위한 임상 3상 결과가 나온 후 루마크라스에 대한 의구심이 생기면서 오히려 크라자티에 대한 기대감이 생기는 현상이 발생했다. 확증 임상3상(CodeBreaK-200)에서 NSCLC의 표전 요법인 Docetaxel과 비교하는 시험이 진행되었는데 암젠은 docetaxel 대비 루마크라스가 높은 ORR(13% vs 28%)를 보였다고 자랑하였지만 이 수치는 임상 2상에 비해 10% 이상 하락한 수치이다. 또한 28%라는 ORR은 지금까지 개발된 표적 항암제 중 가장 낮은 수치라는 기록도 세웠다. 더군다나 임상 3상인만큼 1차 지표인 OS(overal survail)에서 표준요법인 docetaxel에 비해 우수한 효능을 보여야 했는데 오히려 docetaxel보다 다소 낮은 수치가 나와(10.6 vs 11.3 month) 허가 승인의 지속이 어려울 수 있다는 관측이 제기되었다. 크라자티 역시 임상 3상 결과를 통해 더 나은 OS를 입증해야 하는 상황이지만 아직 경기가 끝나지 않았기에 희망은 있는 것이다.
2. 약물의 저항 메커니즘
표적항암제는 암세포 특이적으로 공격할 수 있다는 장점이 있지만 암세포의 생존 능력은 아주 치밀하기 때문에 이러한 공격으로부터 자신을 보호할 수 있는 저항 메커니즘을 생성한다. 이미 비임상/임상단계에서 KRAS G12C 억제제에 대한 저항성이 보고 되고 있다. 저항성의 원인으로는 KRAS에서 발생하는 2차 돌연변이와 KRAS 상위 분자들의 돌연변이 및 과발현이다. 주목할 만한 점은 루마크라스와 크라자티의 저항 메커니즘이 다르다는 것이다. 특히 2차 돌연변이가 발생하는 부분이 다르게 나왔는데 이러한 특징들이 약물의 저항성 정도와 환자에게 미치는 영향은 아직 알 수가 없다. 이러한 특징이 각 약물들의 효과에 어떻게 작용하는지에 따라 앞으로의 우세가 달라질 수도 있을 것이다.
3. 크라자티의 뇌 투과성
비소세포암(NSCLC) 환자의 30% 정도는 뇌로 암이 전이 되게 된다. 항암제가 투여되는 시점은 암의 후기이고 뇌전이가 일어난 환자의 비율이 높아진다. 따라서 비소세포암을 대상으로 하는 약물이 뇌로 들어가게 만드는 것은 아주 중요한데 약물이 혈관-뇌 장벽(BBB)을 통과하는 것은 무척이나 어려운 일이다. 현재 미라티는 크라자티가 높은 혈뇌장벽(Blood Brain Barrier) 투과도를 가지고 있다는 점을 강점으로 내세우며 루마크라스와 차별화를 꾀하고 있다. 실제 보고된 바에 따르면 크라자티는 마우스 뇌전이 모델에서 cellular IC50 이상을 상회하는 CSF(Cerebrospinal Fluid) 농도를 보였고 실제로도 마우스 모델의 전이된 종양에서 바이오 마커인 pERK가 크라자티에 의해 감소함을 보였다. 임상 2상에서도 CNS로 전이가 되고 치료 이력이 없는 25명의 환자들이 루마크라스를 600mg BID로 투여받을 경우 크라자티의 CSF/free plasma ratio가 0.47 정도로 높게 측정되었고 IC disease control rate도 84%로 측정되었다.
크라자티의 임상 3상 결과가 나와야 하고 수많은 KRAS G12C 억제제 병용 요법이 임상에서 이루어지고 있다. NSCLC는 발병률 사망률이 그 어느 암 보다 높은 만큼 이 약물이 얼마만큼의 효능을 보일지 그리고 얼마의 차이를 보여서 점유율을 높여갈지를 주목해 볼 필요가 있고 그 바탕에는 최소한 위 세 가지의 관점이 필요할 것이다.
