에스트로겐 우세일 때 메틸레이션 해독의 중요성
메틸화 회로 (Methylation Cycle)
메틸화 회로는 두 가지 부분으로 구성됩니다: 엽산 의존성 부분(folate-dependent)과 엽산 비의존성 부분(folate-independent)입니다.
MTHFR은 메틸화 회로의 엽산 의존성 부분의 시작점 근처에 위치하며, 이 부분의 '속도 조절 효소(rate-limiting enzyme)'입니다. 즉, MTHFR 활동이 감소하면 5-MTHF(5-메틸테트라하이드로엽산)의 생성 속도가 느려질 수 있습니다.
MTHFR은 5,10-메틸렌테트라하이드로엽산을 5-메틸테트라하이드로엽산으로 비가역적으로 환원시킵니다. 5,10-메틸렌테트라하이드로엽산은 퓨린 합성과 DNA의 티아민 피리미딘인 디옥시티미딘 일인산(deoxythymidine monophosphate) 생산에 사용될 수 있는 단일 탄소 메틸기입니다.(아래 도표 녹색선)
(위 도표 빨강선) 5-메틸테트라하이드로엽산은 메티오닌 합성효소(MS 또는 MTR)에 의해 사용됩니다. 이 효소는 호모시스테인을 메티오닌으로 재메틸화(re-methylation)하는 촉매 작용을 위해 메틸-B12(비타민 B12)를 필요로 합니다. 이 효소는 재메틸화 반응에서 5-메틸테트라하이드로엽산으로부터 단일 탄소 메틸기를 사용합니다.
메티오닌은 이후 S-아데노실메티오닌(SAMe)으로 전환됩니다. 이 반응에는 마그네슘이 필요합니다.
SAMe는 메틸전이효소(methyltransferase enzymes)들이 사용하는 '마스터 메틸기 공여자'입니다. 이 효소들에는 여러 종류가 있지만, 이번 글에서 가장 중요한 효소들은 다음과 같습니다:
PNMT (Phenylethanolamine N-methyltransferase): 노르에피네프린을 에피네프린으로 전환합니다.
HNMT (Histamine n-methyltransferase): 세포 내에서 히스타민을 메틸화하는 데 사용됩니다.
COMT (Catechol-O-methyltransferase): 도파민, 노르에피네프린, 에피네프린, 커피, 초콜릿, 퀘르세틴, 그리고 카테콜 에스트로겐(2-OH 및 4-OH)을 분해하는 데 사용됩니다.
호모시스테인이 메티오닌으로 재메틸화되는 과정에는 엽산 비의존성 경로도 존재합니다. 이는 BHMT 효소(베타인-호모시스테인 메틸전이효소)를 통해 이루어집니다. 이 효소는 아연(Zinc) 의존적이며, TMG(트리메틸글리신, 일명 베타인)에서 메틸기를 가져와 호모시스테인에 전달함으로써 메티오닌을 다시 만들어내고, 이것이 다시 SAMe로 전환될 수 있게 합니다.
참고로, 베타인은 콜린(Choline)에서 유도될 수 있습니다. 이것이 바로 간에서 새로운(de novo) 콜린을 생성하는 PEMT 효소가 중요한 이유입니다. 생성된 콜린은 베타인이 되고, 베타인은 호모시스테인에게 메틸기를 제공하는 공여자가 됩니다.
메틸화 해독 (Methylation Detoxification)
메틸화 해독은 여러 2단계 해독(Phase 2 detoxification) 경로 중 하나입니다. 요약하자면, 2단계 해독 경로에는 다음이 포함됩니다:
메틸화 (Methylation)
황산화 (Sulfation)
글루쿠론산 포합 (Glucuronidation)
글루타치온 포합 (Glutathione conjugation)
아세틸화 (Acetylation)
우리가 2단계 해독을 이야기할 때, 이는 '포합(conjugation)'을 의미합니다. 이는 간이 중간 독소에 특정 분자를 붙여서 그 독소를 "비활성화(deactivate)"시키는 과정입니다.
에스트로겐에 특화된 메틸화 해독을 위해서는 메틸기 공여자인 SAMe가 있어야 하고, 그 메틸기를 카테콜 에스트로겐(2-OH 및 4-OH)에 전달하여 활성도를 낮추기 위해 COMT 효소를 사용해야 합니다. 이 과정을 통해 에스트로겐은 각각 2-메톡시(2-methoxy)와 4-메톡시(4-methoxy) 에스트로겐으로 변합니다.
이렇게 메틸기가 붙은 에스트로겐은 담즙과 쉽게 결합하여 대변이나 소변을 통해 몸 밖으로 배출될 수 있습니다.
COMT 유전자 변이와 그 영향
COMT 효소는 활동성에 영향을 미치는 몇 가지 변이를 가지고 있으며, 주로 Val158Met (rs4680)가 대표적입니다.
Val/Val 타입: "빠른(Fast) 타입" COMT라고 불립니다.
Met/Met 타입: "느린(Slow) 타입" COMT라고 불립니다.
이러한 다형성(polymorphism)은 효소가 접히는(folding) 과정에서 아미노산 배열에 영향을 줍니다.
발린(Valine) 아미노산은 매우 조밀합니다. 따라서 효소가 발린과 함께 접히면 만들어지는 효소 구조가 견고하고 조밀합니다. 이를 통해 매우 빠르고 효율적으로 작용할 수 있습니다.
메티오닌(Methionine) 아미노산은 큽니다. 발린 자리에 메티오닌이 대체되면, 효소의 접힘 구조가 부피가 커지게(bulky) 됩니다. 이로 인해 효소가 카테콜 중간산물에 메틸기를 전달하는 속도가 감소합니다.
COMT에는 세 가지 변이가 있습니다: Val/Val(빠름), Val/Met(중간), Met/Met(느림). Met/Met 변이는 COMT의 활동을 40% 감소시킵니다.
즉, Met/Met 유전자를 가진 사람들은 2-OH 및 4-OH 에스트로겐을 2-메톡시 및 4-메톡시 에스트로겐으로 전환하는 능력이 떨어집니다. 이는 전적으로 COMT의 속도와 관련이 있습니다.
느린 COMT 활동은 4-OH 에스트로겐이 빠르게 메틸화되지 못하기 때문에, 3,4-에스트론 퀴논(3,4-estrone quinones)으로 전환될 가능성을 높입니다. 퀴논은 환원되기 위해 완전히 다른 효소들(주로 NQO1과 글루타치온)을 필요로 합니다. 퀴논은 DNA를 직접적으로 손상시킬 수 있으므로, 우리는 메틸화를 지원해야 합니다. 하지만 Met/Met 변이가 있는 경우, 글루타치온과 NQO1도 함께 지원해야 할 수 있습니다.
참고로, Met/Met 변이는 더 높은 코르티솔 수치 및 HPA 축(시상하부-뇌하수체-부신 축) 기능 장애와도 관련이 있습니다. (주로 도파민과 노르에피네프린을 분해하는 능력이 부족하기 때문입니다. 그래서 몸이 "진정"하고 스트레스를 해소하는 데 더 어려움을 겪습니다.)
참고) NQO1 (NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1)은 우리 몸의 '해독 시스템의 최종 수비수'이자 '폭발물 처리반' 같은 역할을 하는 효소입니다.
앞서 "COMT가 느려서 에스트로겐 처리를 못 하면 독성 물질인 '퀴논'이 생긴다"라고 했지요? 바로 그 '퀴논'을 안전하게 무력화시키는 주인공이 NQO1입니다.
쉽게 이해하실 수 있도록 핵심 역할을 정리해 드릴게요.
1. NQO1의 정체: 2단계 해독 효소
NQO1은 간과 여러 조직(유방, 대장 등)에 존재하는 2단계 해독 효소 중 하나입니다. 주로 독성 물질, 환경 호르몬, 그리고 우리 몸에서 대사되다 만 '불완전한 찌꺼기'를 안전한 물로 바꿔주는 역할을 합니다.
2. 에스트로겐 해독에서의 결정적 역할 (폭발물 처리)
이것이 가장 중요한 부분입니다.
문제 발생 (Slow COMT): COMT 효소가 느리면(Met/Met 타입 등), 4-OH 에스트로겐이 제때 메틸화되지 못하고 쌓입니다. 이 4-OH 에스트로겐이 산화되면 '에스트로겐 퀴논(Quinone)'이라는 물질로 변합니다. 퀴논은 '폭탄'입니다. DNA에 달라붙어 유전자를 손상시키고 암(특히 유방암)을 유발할 수 있는 강력한 발암 물질입니다.
NQO1의 개입 (해결): NQO1은 이 독성 퀴논을 다시 안전한 형태인 '하이드로퀴논(Hydroquinone)'으로 환원시킵니다. 안전해진 하이드로퀴논은 이후 다른 효소와 결합하여 소변으로 배출됩니다.
3. 왜 NQO1이 특별한가? (2전자 환원)
보통 다른 효소들이 독소를 처리할 때는 전자를 하나씩(1전자) 전달하는데, 이 과정에서 '활성산소(Free Radical)'라는 또 다른 찌꺼기가 나옵니다. 하지만 NQO1은 한 번에 전자를 두 개(2전자) 전달합니다. 덕분에 중간에 활성산소를 만들지 않고 깔끔하고 안전하게 독소만 제거합니다. 그래서 '항산화 효소'라고도 불립니다.
4. NQO1을 돕는 방법 (활성화 전략)
앞서 기사에서 "Slow COMT인 사람은 NQO1을 지원해야 한다"고 했지요? NQO1은 유전적으로 활성도가 낮은 사람도 있지만, 음식과 영양소로 활성을 크게 높일 수 있습니다.
설포라판 (Sulforaphane): 브로콜리 새싹에 가장 많습니다. NQO1을 활성화하는 가장 강력한 스위치(Nrf2 경로)를 켭니다.
레스베라트롤 (Resveratrol): 포도 껍질, 베리류.
커큐민 (Curcumin): 강황.
비타민 B2 (리보플라빈): NQO1이 작동하려면 'FAD'라는 배터리가 필요한데, 이 FAD를 만드는 재료가 비타민 B2입니다.
(주의) 이런 정보를 접할 때 주의할 점은 실제 효능을 발휘하기 위해 음식으로 먹어야 할 양이 얼마인지를 계산하는 것입니다. 설포라판, 레스베라트롤, 커큐민, 비타민B2 등의 성분을 영양제 형태로 농도를 올리는 건 매우 쉽지만, 음식은 상당히 많은 양을 먹어야할 때가 많기 때문입니다. 그 과정에서 장내 세균의 과증식을 유발할 수 있다는 점을 필히 생각해야 합니다.
빠른 COMT (Val/Val)의 위험성
빠른 COMT(Val/Val) 유형도 그 나름의 건강 위험이 있습니다. 카테콜아민을 더 효율적으로 분해하면 도파민과 노르에피네프린이 감소하여 우울증이나 보상 추구 행동(reward-seeking behaviors)으로 이어질 수 있습니다.
이들은 외부 자극을 통해 도파민을 높이려는 '아드레날린 중독자'가 될 수 있습니다. 이를 "전사(Warrior) 타입"이라고 부릅니다. 스트레스가 COMT를 느리게 만들기 때문에, Val/Val 유형의 일부 사람들은 도파민을 높이기 위해 자연스럽게 삶에서 스트레스 요인을 찾기도 합니다.
어떻게 대처해야 하는가? (전략)
카테콜 에스트로겐의 메틸화를 위해서는 우선 충분한 SAMe가 필요하지만, 동등하게 중요한 것은 COMT로부터 가능한 최적의 활동성을 끌어내는 것입니다.
Met/Met 변이를 가진 사람들은 안타깝게도 효소의 접힘 구조 자체를 바꿀 수는 없습니다. 이는 프로모터 영역의 변이가 아니라 만들어진 단백질의 실제 구조적 변이이기 때문입니다. 즉, Met/Met 타입을 가진 사람들은 카테콜을 제거하는 속도가 항상 느린 편에 속할 것입니다.
하지만 COMT 기능을 향상시키는 전략들이 있습니다.
보조인자(Cofactor) 지원: Met/Met 타입이나 기능이 저하된 Met/Val 타입인 사람들에게 COMT 생성에 필요한 보조인자를 보충할 수 있습니다. COMT는 마그네슘 글리시네이트(magnesium glycinate)와 비타민 B6 (P5P)를 필요로 합니다.
SAMe 생산 지원: COMT가 사용할 메틸기 공여자가 있도록 적절한 SAMe 생산이 필요합니다. SAMe 생산은 메틸-B12 또는 하이드록실-B12, 베타인, 비타민 B6, 아연, 마그네슘으로 지원됩니다. 경우에 따라 SAMe를 직접 보충할 수도 있지만, 과도한 메틸화(over-methylation)가 되지 않도록 주의해야 합니다. 메틸기 공여자가 너무 많으면 암모니아가 축적될 수 있습니다.(CBS 경로 활성화로 인해 생성) 메틸-엽산(Methyl-folate)을 고려할 수 있지만, 이는 SAMe 생산의 핵심 영양소라기보다는 메티오닌 메틸화를 위한 두 가지 경로 중 하나일 뿐입니다. 제반 상황에 맞게 써야 합니다.
SAMe 고갈 요인 감소: SAMe 생산을 방해하거나 고갈시키는 요인을 줄여야 합니다. 만성 염증과 불필요한 해독물질을 줄이는 게 핵심이며, 여기에는 액상과당, 알코올, 살충제, 환경 독소, 중금속 노출이 포함됩니다.
카테콜 부담 줄이기: 티로신(tyrosine), 트립토판(tryptophan), 페닐알라닌(phenylalanine)이 풍부한 식품은 도파민으로 전환되어 COMT에 부담을 줄 수 있습니다. 한 연구에 따르면 이러한 아미노산을 줄이는 것이 조울증 증상을 완화할 수 있다고 합니다. 다만 더 신경써야 할 건 SIBO입니다. 장내 세균이 생산하는 아미노산이 더 문제가 되는 경우가 많습니다. 카페인 또한 카테콜이며 COMT에 부담을 주므로, Met/Met 변이의 경우 최소화하거나 완전히 끊어야 합니다. 음주와 흡연은 도파민 방출을 유발하여 COMT 기능을 더욱 억제합니다.
호르몬 관리: 에스트로겐 호르몬 요법(bHRT)이나 높은 체내 에스트로겐 수치는 COMT 기능을 낮춥니다. 따라서 황산화(sulfation)와 위장관 배출(GI clearance)을 지원하여 에스트로겐을 줄이고 COMT의 부담을 덜어주어야 합니다. 파라벤이나 프탈레이트 같은 제노에스트로겐(환경호르몬)을 피해야 합니다. 반대로, 테스토스테론은 COMT를 강화할 수 있으므로 남성과 여성 모두 적절한 테스토스테론 수치를 유지하는 것이 도움이 될 수 있습니다.
금속 및 식이 요인: 높은 철분(Iron) 수치는 COMT를 느리게 할 수 있고, 수은(Mercury)은 SAMe 생산을 제한할 수 있으므로 주의해야 합니다. 퀘르세틴(Quercetin)을 포함한 일부 식품은 카테콜을 함유하고 있어 제한이 필요할 수 있습니다. 여기에는 홍경천(rhodiola), 사과, 베리류, 고수, 케이퍼 등이 포함됩니다. 녹차는 카테콜이지만 COMT에 미치는 영향에 대해서는 결과가 엇갈립니다.
생활 습관: 운동은 노르에피네프린을 증가시켜 COMT에 부담을 줄 수 있습니다. COMT를 정말로 집중 관리해야 한다면 격렬한 운동을 제한하는 것이 도움이 될 수 있습니다. 단식(Fasting) 또한 카테콜 방출을 증가시켜 COMT에 부담을 줄 수 있으므로, 규칙적인 식사를 하고 초가공식품과 액상과당을 피하는 것이 좋습니다.
추가 지원: 마지막으로 노르에피네프린을 줄이는 다른 효소인 PNMT를 지원하는 것도 COMT의 부담을 줄이는 데 도움이 됩니다(노르에피네프린은 PNMT와 COMT 모두에 의해 대사됨). 이 단계에서는 비타민 C가 매우 중요합니다. 납(Lead)은 PNMT를 억제하므로 이에 대한 검사도 필요할 수 있습니다. 스트레스 관리 역시 중요합니다. 스트레스 호르몬(노르에피네프린과 에피네프린)은 카테콜아민으로 COMT에 부담을 주며, 이는 다시 스트레스 호르몬이 체내에 더 오래 머물게 하여 스트레스 강도를 높이는 악순환을 만듭니다. 이 경우 마음챙김(Mindfulness)과 자기 관리가 진정으로 중요합니다.
