마크로파지(Macrophage)와 면역학
= 이질성(Heterogeneous)
개인적으로 면역학에서 가장 어려운 부분이 이질성(Heterogeneous)인 듯 하다. 특히 마크로파지(Macrophage)는 면역학의 관점에서 선천면역세포(Innate Immune Cell)이면서 최근에는 Tumor와 관련하여 TAM(Tumor-associated Macrophage)이 항암제 개발의 주요 타깃이 되고 있다.
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마크로파지(Macrophage; 매크로파지)는 Macro와 Phage(먹다는 뜻)을 합친 말로, 말 그대로 무언가를 "잡아먹는 세포"로 대식세포라고도 부른다. 체내에서 크게 두 가지 역할을 하는데, 면역 기능(Immune Function)과 항상성 유지(Homeostatic Function)이다.
면역학의 관점에서 보면, 마크로파지는 크게 두 가지 역할을 할 수 있다. 첫 번째는 Phagocytosis라고 불리는 박테리아와 바이러스를 먹는, 대식의 역할이다. 마크로파지는 세포 내에 리소솜(Lysosome)을 보유하고 있어 박테리아/바이러스를 분해할 수 있으며, 이를 다시 재활용(i.e. iron from RBC)하거나, MHC Class II를 발현해 APC(Antigen Presenting Cell)의 역할을 한다. 수지상세포(Dendritic Cell)과 같은 역할을 하는 것인데, 물론 DC에 비하면 APC로써의 효능은 약하다.
Cf. 마크로파지도 MHC Class Expression과 Co-stimulator Delivery를 통해 면역세포를 활성화하나, 주변환경 = Context에 따라서 상반된 작용을 한다.
출처: Britannica-
마크로파지는 전구체(Peripheral Blood; circulating PBMC)로부터 분화하여 각 Tissue로 이동하여 Tissue resident 하게 되는데, 각 Tissue에서 체내에서 죽는 세포 등을 없애는 역할을 한다. (Clear out apoptotic cells and necrotic cells) Tissue의 위치에 따라 마크로파지를 부르는 이름에도 차이가 있다. (예를 들어, 뇌에 있는 마크로파지는 Microgila라고 부른다.)
전구체가 분화(differentitation)할 때 Spleen/Lympho Node로 이동하게 되면 면역학에서 흔히 말하는 Immune Cell의 역할을 하는 Macrophage로 분화하게 된다. 또한 Tumor로 이동하게 되면 TAM(Tumor-associated Macrophage)으로 분화한다. TAM의 경우 Tumor의 위치, 종류 등에 따라 상이한 마이크로파지로 분화한다.
즉, 마크로파지는 Tissue Specific한 Macrophage로 분화하게 되며, 각각의 Tissue에서 Homeostatic Function을 하거나 Immune Function을 한다. 여기서 중요한 점은 마크로파지는 Lineage Specific Transcription Factor가 아닌 Envrionmental Cue에 따라 분화되기 때문에 가소성(Plasticity)이 높고, 이 때문에 하단에서 다시 언급하겠지만 M1-M0-M2 사이에서 수많은 형태의 마크로파지가 스펙트럼(Spectrum) 형태로 존재하게 되고 재분극화(Repolarizing)까지 가능하게 된다. (i.e. T Cell의 경우 Lineage Determination Cell로 분화되고 나면 전구체 형태로 돌아올 수 없다.)
출처: Thermo Fisher-
앞서 마크로파지의 이질성(Heterogeneous)에 대해서 지속적으로 언급했다. 림프노드(Lymph Node)에서 마크로파지는 M1과 M2로 분극화(Polarization)한다고 알려져 있는데, 정확히 얘기하자면 M1과 M2 사이의 무언가로 분극화 한다. (M1과 M2는 말 그대로 극단이다.)
M1과 M2는 Th1(Cellular Immune Response)와 Th2(Humoral Response)에서 나온 개념인데, M1은 염증성(Infalmmatory)을 일으키는 마크로파지이며, 반대로 M2는 항염증성(Anti-Inflammatory)을 일으키는 마크로파지다. (분화하기 전의 마크로파지는 M0라고 부른다.)
출처: Ahmed I, Ismail N. J Cell Immunol. 2020; 2(3): 108-115.-
TAM에서의 마크로파지는 조금 더 특이하다. TAM에서는 수많은 예외가 있기 때문에 M1-M2가 아닌 M1-like TAMs (anti-tumor) vs. M2-like TAMs (pro-tumor)로 구분하는 것이 좀 더 일반적이다.
크게 다섯가지의 역할로 나누어서 보면 다음과 같다. (면역항암제 개발과 관련된 주요 타깃들이 함께 정리되어 있어 마크로파지의 기능을 좀 더 직관적으로 이해할 수 있다.)
M1-like TAMs
1) Immune Activation (via Th1 and NK Cell) - TNF-a, NO, IL-23, IFN-r, IL-1b, CXCL10
2) Phagocytosis of tumor cells
3) Apoptosis of tumor cells - TNF-a
4) Tissue damage - ROS
5) Maturation of PAC - IL-12
M2-like TAMs
1) Angiogenesis - VEGF, FGF, CXCL8
2) Epithelial mesenchymal transition - TGF-b
3) Immune suppresion (via Treg or Th2) - IL-10, TGF-b
4) Tissue remodeling metastasis
5) Tumoral growth factors - EGF, FGF, TGF-b, PDGF
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사실 이렇게 갑작스레 마크로파지 공부를 한 이유는 화이자(Pfizer)에서 드렌 바이오(Dren Bio)의 시리즈B 펀딩에 참여하며 $65M을 투자했다는 기사가 나서이다. 참고로 화이자는 드렌 바이오에 이전에 $1B 이상 규모의 딜을 체결했던 바 있다.
https://www.biospace.com/article/pfizer-part-of-65m-series-b-financing-for-dren-bio/
드렌 바이오는 Targeted Myeloid Engager & Phagocytosis Platform을 보유하고 있다. TAM을 재분극화(Repolarization)하고 이를 수지상세포와 함께 결합시키고, 대식작용과 항원제시 기능을 활성화하여 면역을 활성화한다.
출처: Dren Bio-
면역항암제 시장에서는 CAR-T가 각광받았었으나, 결국 고형암을 타깃할 수 없다는 한계에 부딪혀, 최근에는 이를 해결하기 위한 다양한 노력들이 계속되고 있다. 마크로파지의 경우 고형암까지도 잘 이동한다는 장점이 있으나, 이질성(Heterogenous)이 강해 연구개발이 어려웠다고 생각된다.
마크로파지 개발 트렌드는 세 가지 정도가 있는 것 같다. CAR-M, TAM의 형성을 억제하는 방법, M2를 M1으로 재분극화 시키는 방법이다. CAR-M은 CAR-T와 같이 CAR(Chimeric Antigen Receptor)에 마크로파지를 결합한 형태이다. 그러나 결국 ex vivo에서 분극화시켜 이를 암세포에 전달하는 형태이고, 마크로파지가 체내에서 재분극화가 얼마든지 가능한 세포라는 점을 고려해 볼 때, 암세포에 전달한 이후에도 anti-tumor 효능을 유지할 수 있을지에 대해서는 의문이 든다.
TAM의 형성을 억제하는 방법은 로슈(Roche)가 개발을 시도하였는데, Emactuzumab/RG7155는 CSF-1 수용체에 CSF-1을 결합시켜 TAM의 형성 신호를 차단하는 기전이다. 2019년 임상1상 결과를 발표하였는데, TAM을 감소시키는 것은 확인하였으나, 단독 또는 파클리탁셀 병용 시 효능을 달성하는데는 실패하였다.
결국 마크로파지를 타깃하는 치료제는 아직까지 개발되지 않은 분야이고, 개발 성공 시에 CAR-T와같이 새로운 분야를 개척할 수 있을 것이라 기대된다. 다만 마크로파지 자체가 이질성이 매우 높고, 동일한 암 종 내에서도 다양한 기능을 하는 마크로파지가 있는 만큼 높은 이해도가 수반되어야할 듯 하다.
