신약 개발의 라이프 사이클
제약산업의 경제학 (2)
"Economics of the Pharmaceutical Industry" (2) 신약 개발의 라이프 사이클
제약산업에서 신약의 발견/개발/출시에 필요한 단계들은 다른 포스팅을 통해서도 정리할 계획이다 이 논문에서 소개한 내용도 간단하게 정리해보겠다.
저자는 크게 라이프사이클을 4가지로 분류해놓았다.
1. 발견
2. 개발 (실험, 임상시험, 리뷰, 허가)
3. 과점적 경쟁과 특허
4. 지네릭 경쟁
1. 신약의 발견
새로운 화합물의 발견은 생각보다 많은 부분을 운에 의존했던 예전에 비해 점점 더 시스템을 가져 나가고 있다. 어떤 질병에서 어떤 타깃을 노리면 병의 증상을 완화시키거나 완치시킬 수 있다는 이론을 가지고 다양한 화합물들을 시험해보거나 새로운 화합물을 합성하기도 한다.
새로운 화합물을 발견할 경우 바로 특허를 내는 경우가 대부분이나 특허를 내는 시기가 빠르면 특허의 종료도 빠른만큼 전략적으로 특허등록에 대해 고민해야 하는 부분이 있다.
임상시험들은 많은 부분이 공개되고 결과가 발표됨으로 비밀리에 어떤 약을 개발하긴 쉽지 않다.
2. 개발 (실험, 임상시험, 리뷰, 허가)
이렇게 발견된 새로운 화합물은 먼저 전임상 시험을 하게 된다. 전임상 시험은 먼저 실험실 시험 그리고 동물시험 단계로 진행된다. 약물의 독성과 약리적 특성을 알기 위함이고 이들이 성공할 경우 인간 대상 임상시험인 1상 시험으로 진행할 수 있다. 인간 대상 임상을 시험을 진행하기 위해선 Investigational New Drug (IND) application을 FDA에 제출하여야 하고, 허가 시에만 임상을 진행할 수 있다.
A. 1상 (Phase I)
대부분의 1상은 건강한 사람을 대상 (항암약물의 경우 예외로 1상도 암환자를 대상으로 한다)으로 안정성 평가를 진행한다. 전임상에서 발견된 독성을 보인 용량보다 훨씬 적은 용량에서 시작하며 독성을 보일 때까지 용량을 올리는 식이다. 워낙 적은 용량이기에 약효를 볼 가능성은 낮은 편이다.
약 70%의 Phase I 약물들이 Phase II로 넘어간다고 한다.
B. 2상 (Phase II) "Proof of Content"
2상은 안전성과 효과를 보기 위해 몇 가지 용량 혹은 용법을 시험해보는 임상시험이다. 대부분의 약물들의 효과는 2상에서 처음으로 보이게 된다.
30-40%의 Phase II 약물들이 Phase III로 넘어간다고 한다.
C. 3상 (Phase III) "Pivotal Trial"
3상은 2상까지 통과한 약물의 효과를 다른 약물 (주로 이전에 쓰이고 있던 치료 약물)과 비교를 하기 위한 임상이다. 이전 약물보다 더 좋은 효과를 보이지 않으면 당연히 시장에서 반길리 없다.
어떤 경우 환자들의 예상 수명 그리고 질병의 진단율에 따라 임상시험의 크기와 기간을 정하는 건 쉬운 일이 아니다. 대부분의 신약 개발 비용은 3상 시험이라고 말해도 과언이 아니다.
최근 들어 Surrogate endpoints라는 이름으로 환자의 생존 'overall survival (os)'까지가 아닌 무증상 진행 기간 'progression free survival (pfs)'같은 중간 평가 지수로 임상의 메트릭을 정하기도 한다. 이는 임상의 비용을 줄여줄 뿐만 아니라 제약회사들의 incentive도 늘려준다. 하지만 pfs 같은 중간 지수로 평가하였을 때 os가 지나고 보니 기존 약품에 비해 못 늘리는 경우가 있다. 그래서 최종 평가지수로 os와 pfs는 항상 논란을 일으켜왔다.
D. New Drug Application (NDA)
3상을 끝까지 잘 마친 제약회사는 결과를 평가해보고 NDA를 FDA에 제출할 수 있다. 전체적인 사이클을 봤을 때 1상을 시작한 전체 약물 20-30%가 결국 허가된다고 한다 (2006년 데이터).
하나의 약이 다른 적응증 (indication)으로 사용될 수도 있다. 허가되지 않은 다른 적응증으로 처방되는 방법을 off-label이라고 하고 미국에서는 항암치료의 약 30%가 off-label이다.
3. 과점적 경쟁과 특허
약물이 FDA에게 허가를 받아 출시되고 나서도 Phase 4 (4상)이라는 이름으로 Real-world data로 평가된다. 장기적으로 사용했을 때 그리고 임상에서 Surrogate endpoint 같은 pfs가 FDA 허가의 근거가 되었을 때 OS에 대한 평가는 출시 후로 미루는 것이다.
그리고 다른 질병에서 적응증을 얻기 위해 또 다른 임상을 진행하기도 한다.
특히 미국 FDA의 여러 가지 제도가 어떤 특별한 질병 (예를 들어 희귀 질병 혹은 유아 질병)에 적응증을 받을 경우 특허를 연장해준다.
4. 지네릭 경쟁
약물의 발견된 당시 받은 특허는 20년 동안 보장받으나 제약회사 그리고 약물들 별로 출시까지 걸리는 기간이 다 다름으로 출시 후 특허에게 보호받는 기간이 다른 산업에 비해 줄어들 수 있다. 그래서 약물의 경우 5년을 추가로 보장해줄 수 있는 제도가 있다 (Hatch-Waxman Act)
지네릭 약물 (카피약)을 만드는 회사들은 NDA가 아닌 ANDA를 FDA에게 제출하게 된다.
5. Biologics (생물 의약품)
대분의 약물은 Small molecule drug (저분자 의약품)으로 주로 알약의 형태로 출시되나 최근 들어 Biotech 바이오테크들이 만드는 Biologics 또한 다른 제도가 필요하다. 실제 세포를 이용해 만드는 Large molecule, Antibody, Cell-based Therapy가 여기에 해당한다.
Biologics는 Hatch-Waxman Act를 통해 보호받지 않는다. 하지만 분자구조까지 같은 Generic과 달리 오리지널 약과 다른 구조를 가질 수 있는 'Biosimilar' (Small molecule에서는 'Generic') 은 약물의 안정성과 효과가 다를 수 있기에 추가 임상시험을 필요로 한다. 그만큼 진입장벽이 높은 편이다.
다음편:
출처: https://www.aeaweb.org/articles?id=10.1257/jel.20161327
