합성치사(Synthetic Lethality)
로슈의 ATR Inhibitor 라이센스 인
로슈(Roche)가 합성치사 기반 항암제 개발사인 리페어 테라퓨틱스(Repare Therapeutics)가 개발 중인 ATR Inhibitor인 카몬세르팁(Camonsertib, RP-3500)의 라이센싱 인(Licensing-in) 계약을 체결하였다. 최대 $1.2B 규모의 딜로, 선급금은 $125M 수준이다. 해당 파이프라인은 난소암을 타깃으로 단독, 병용투여 요법으로 개발될 예정이다.
https://www.biospace.com/article/roche-repare-team-up-on-1-2b-deal-for-development-of-cancer-drug/
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합성치사(Synthetic Lethality)는 하나의 유전자만 돌연변이가 일어났을 때는 문제가 없으나, 두 개의 유전자가 동시에 돌연변이가 일어났을 경우 세포사멸이 일어나는 것을 의미한다.
세포분열 과정에서 DNA에 손상이 입을 경우를 대비하여 체내에는 DNA Damage Checkpoint를 통해 Cell-Cyle Arrest를 일으키고, DNA Repair System을 작동시키고, Chromatin Remodeling, Transcriptional Regulation, Apoptosis, Senescence 등의 세포반응을 일으킨다. 이 과정에서 정상세포와 비정상세포를 구분하기 위해 두 개의 유전자가 "동시에" 돌연변이가 일어날 경우에만 세포사멸을 야기하는 것이다. (DNA 복제는 수많이 일어나기 때문에 그 과정에서 에러가 발생하는 것은 당연하기 때문에 체내에 이런 시스템이 존재한다.)
제일 대표적인 예시가 PARP Inhibitor 계열인데, PARP Inhibitor는 체내 DNA Repair 시스템인 DDR(DNA Dmage Response)을 억제한다. (가장 대표적인 PARP Inhibitor는 아스트라제네카(AZ)와 독일 머크(MSD)의 난소암 타깃 항암제 린파자(Lynparza, Olaparib)이다.) 정상세포는 두 가지의 DNA Repair 시스템을 이용하기 때문에 PARP Inhibitor를 투여하더라도 여전히 체내 수선시스템이 작동하는 반면, 암세포에서는 하나의 DNA Repair 시스템만을 이용하므로 DDR 시스템의 억제를 통해 암세포를 사멸할 수 있다.
항암제는 결국 정상세포와 암세포를 구별하여 암세포를 특이적으로 공격하는 방안에 대한 연구로 이어지고 있다. 일반적으로 암세포에 과발현하는 항원을 많이 타깃하는데, 암세포에 과발현할 뿐 정상세포에도 발현하기 때문에 off-the-target 이슈가 항상 존재한다. 이런 측면에서 볼 때 합성치사를 이용한 항암제 개발은 암세포 특이적인 약물작용을 가능하게 하여 낮은 부작용과 높은 효능을 기대할 수 있다.
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다시 간단하게 리페어 테라퓨틱스로 돌아오면, 동사는 CRISPR를 기반으로 합성치사 유전자 쌍을 스크리닝하고, 해당 유전자를 타깃하는 플랫폼인 SNIPRx를 보유하고 있다. (최근 이런 식의 접근방법을 통한 스크리닝 방식이 많은 것 같은데, CRISPR로 유전자를 KO시켜 해당 유전자가 체내에 미치는 영향을 판단하고, 타깃을 발굴하는 방식이다. ex vivo로 사용하기 때문에 체내 안전성 이슈도 없고, AI와 결합할 경우 빠른 시일 내에 신규 타깃을 발굴할 수 있다는 점에서 다수 사용하는 것 같다. 다만, CRISPR 자체가 아직 기술 초기이기 때문에 약물 시판을 통해 POC를 증명한 기업은 아직 없다.)
이를 통해 현재 ATR Inhibitor, PKMYT1 inhibitor, Pol delta Inhibitor를 개발 중이다. 이번 로슈와 딜을 체결한 RP-3500은 임상1/2상을 진행 중이다. (NCT04497116) 2022년 1분기 RP2D로 단독투여 임상을 개시하였으며, 탈제나(Talzenna, talazoparib; PARP Inhibitor) 또는 젬시타빈(gemcitabine)과 병용투여 임상도 진행할 예정이다. (항암제의 경우 암 환자를 대상으로 안전성 평가인 임상1상을 진행하기 때문에 임상1상에서도 효능을 일부 확인할 수 있고, 이에 따라 임상1/2상을 동시에 진행할 수 있어 개발이 빠르다는 장점이 있다.)
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최근 연구되고 있는 합성치사 타깃은 다음 두 가지 종류로 나눌 수 있다. 두 종류 모두 관련된 손상 패턴이 다를 뿐 궁극적으로 Cell-Cycle Arrest를 통해 암세포를 사멸하는 기전을 가지고 있다.
1) DNA의 한 가닥이 손상된 경우
: ATR(ATM and Rad3-related), Chk1(Checkpoint Kinase 1), Wee1(Wee1-like Protein Kinase)
2) DNA가 절단된 경우
: ATM(Ataxia Telangiectasia, Mutated), Chk2(Checkpoint Kinase 2)
출처: Bio Century, 메디게이트 뉴스-
합성치사는 워낙 어려운 분야인지라 (약물 개발 시에 기전 증명을 하기가 어려운 것 같다.) 개발을 잘 하는 회사가 많지 않은 것 같다.
Cf. 합성치사와 별개로 CRISPR KO은 많은 회사들이 사용하는 플랫폼이라서, 각 회사가 플랫폼에 어떤 강점을 가지고 있는지 파악할 필요가 있는 듯 하다. 예를 들어, CRISPR KO 시 생체 묘사를 하여 체내와 유사한 환경에서 KO을 시킨다든지. 요즘 가장 경계하는 플랫폼이 CRISRP 그리고 AI다.
