파킨슨병의 원인단백질 알파 시뉴클레인과 멜라닌

흑색종부터 파킨슨병까지 두 단백질은 무슨 관계가 있을까?

알파 시뉴클레인은 파킨슨병의 원인 단백질로 가장 강하게 추정되는 단백질입니다. 파킨슨 환자를 진단하는 가장 표준마커가 알파 시뉴클레인이 응집되어 있는 루이 소체이고, 응집된 단백질이 도파민 분비 신경세포를 사멸시켜 파킨슨병을 불러오는 건 어쨌든 가장 널리 받아들여지는 가설입니다.

그러면 뇌 밖에 있는 알파 시뉴클레인은 어디에 있고 뭘 할까요? 개인적으로 참 좋아하는 질문입니다. 일단 뇌 밖에서 가장 높은 유전자 발현을 보이는 다른 조직은 혈구세포이고 가장 많은 단백질이 발견되는 곳은 신장, 방광, 연골, 피부, 그리고 혈구세포입니다. 그리고 피부와 뇌의 도파민 분비 신경세포에 공통적으로 많은 게 하나 있는데 바로 검은색을 나타내는 색소인 멜라닌입니다. 심지어 파킨슨병에서 죽어가는 도파민 분비 신경세포들이 모여있는 지역 이름이 흑질 (Substantia Nigra)입니다. 뉴로멜라닌이 많아서 조직이 까맣거든요. 뭔가 연관이 있을까요?

물론 신경의 멜라닌 (neuromelanin)과 피부의 멜라닌 (eumelanin/pheomelanin)은 구조와 기능이 조금 다르지만 각기 안 좋은 환경 (ROS와 UV)로부터 조직과 세포를 보호하는 역할을 수행합니다. 그리고 우연히 이 멜라닌이 있는 곳에 알파 시뉴클레인도 많네요. 그리고 흑색종이라 불리는 피부의 멜라닌세포암 유병률은 파킨슨 환자에서 1.4배에서 20배에 이릅니다. 어, 그런데 도파민은 멜라닌의 생화학적 전구체 - 원재료입니다. 으음... 무슨 관련이 있을 것 같죠?

지금까지 알려진 피부의 멜라닌 생성세포와 알파시뉴클레인의 관계는 다음과 같습니다.

1. 알파 시뉴클레인을 없애도 멜라닌의 생성에는 별 문제가 없습니다.

2. 하지만 UV가 쪼여지는 조건에서 알파시뉴클레인을 과발현 하면 멜라닌 생성이 감소합니다.

3. 알파시뉴클레인이 많아지면 세포 내 수송과 세포밖 분비가 망가진 다는 건 세포레벨 실험에서 밝혀졌고, 멜라닌 세포에서도 그런 기미가 보입니다.

반대로 신경세포에서는 알파 시뉴클레인이 과발현 되면 뉴로멜라닌이 더 만들어집니다. 그리고 원래는 보호역할을 해야 할 뉴로멜라닌은 분열하지 않고 한번 생성되면 사람이 늙어 죽을 때까지 쭉 같이 가는 세포의 특성상 다른 세포로 나눠지지 않고 계속 남아서 꾸준히 세포에 악영향을 주는 것으로 추정됩니다.

그 근거는

1. 뉴로멜라닌을 어느 농도 이하로 낮춘 원숭이 모델에서 파킨슨 증상이 완화되었으며

2. 뉴로멜라닌만 올려줘도 파킨슨 증상이 생긴 원숭이들이 있다는군요.

하지만 이건 쥐에서 보기 좀 힘들 텐데, 쥐는 도파민세포에 뉴로멜라닌이 없습니다. 그런데 마침 쥐에서도 도파민세포의 사멸을 보기 쉽지 않죠. 역시 뉴로멜라닌 때문일까요? 앞으로도 갈길이 멀지만 파킨슨병 연구를 주로 쥐 모델을 사용하느라 멜라닌과 알파 시뉴클레인의 관계에 대해서 연구가 미진한 점이 있었을 겁니다. 앞으로 어쩌면 멜라닌을 조절하여 파킨슨병을 치료하려는 시도가 있을 수도 있겠다 싶네요.

레퍼런스: https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-025-05985-2