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by Sacony Review Apr 03. 2020

신약 개발의 단계

제약산업은 어떻게 신약을 개발하고 출시하는가

여러 자료를 참고하여 신약의 개발단계를 오류를 범하지 않는 한에서 일반화하여 정리한다. 신약개발은 간단하게 말하면 발견 -> 개발 -> 상용화의 세 단계로 이루어진다. 대부분의 신약은 미국에서 먼저 상용화되기에 미국의 단계를 바탕으로 한다. 발견/개발 사이의 경계선은 문헌에 따라서 약간 다른 부분이 있다.

출처: https://basicmedicalkey.com/

1. 약물의 발견 (Drug Discovery)

여기서 약물의 발견이란 임상적으로 검증된 타깃에 효과를 보이는 화합물의 발견이다. 일반적으로 약물의 발견은 임상적으로 타깃을 검증하는 Target Identification부터 시작하여 Lead Generation과 Optimization을 통해 다음 개발 단계인 Preclinical (전임상)으로 이어지게 된다.

게 3가지 전략으로 나누면 원하는 타깃이 정확한 Fragment Drug Discovery부터 기존의 화합물들을 Repurpose / modify 하는 Target Directed Screening 그리고 최근에 많이 사용되는 Phenotypic Drug Discovery로 나눈다고 한다. 화합물들은 주로 off-target이 많고 그로 인한 부작용이 많기 때문에 좋은 화합물을 찾기는 그만큼 어렵다. 약 1,000개의 화합물 후보군중 5개 정도가 전임 상단계까지 다다른다고 한다.

여기서 좋은 타깃이란 생물학적으로는 타깃을 잘 노렸을 때 치료가 되는 타깃을 말할 테고 화학적으론 어떠한 화합물로 그 타깃을 노릴 수 있느냐가 되겠다. 이상적으로는 First-in-class 혹은 Best-in-class 약물이 되길 바래야 할 테고 약리학적으로나 약동학도 안정적이어야 할 것이다. 더불어 약력학도 Delivery 측면에서 중요하다.

2. 약물의 개발 (Drug Development)

약물의 개발과정은 Preclincal (실험실 및 동물 실험)과 Clinical (인간 대상 임상 시험 1상, 2상, 3상)으로 이루어져 있다. 어떤 문헌의 경우 Preclinical 부분을 발견에 놓기도 한다.

A. 전임상 (Preclinical)

In Vitro (실험실 실험)과 In Vivo (동물실험)을 통해 약물의 독성을 확인한다. 안정성에 대한 데이터가 나와야 하는 이유는 인간 대상 임상을 하기 위해선 복용량이 정해 저야 하기 때문이다. 동물의 장기에 미치는 영향 그리고 흡수와 대사 배설까지 연구한다. 약물의 발견부터 전임상까지는 대략 3-6년이 걸린다.

B. Investigational New Drug (IND)

미국의 경우 FDA에 새로운 약물로 인간 대상 임상을 진행하겠다는 신청을 하는 과정을 IND라고 한다. 임상 프로토콜의 첫 번째 드래프트도 IND 신청서의 일부이다.

C. 1상 임상시험 (Phase I) "안정성과 독성, 그리고 복용량"

대부분의 1상은 건강한 사람 20-100명을 대상 (항암약물의 경우 예외로 1상도 암환자를 대상으로 한다)으로 안정성 평가를 진행한다. 제약사 입장에서는 많은 정보를 얻어야 하는 시험임과 동시에 임상참가자들의 안전을 가장 신경 써야 하는 시험이기도 하다.

전임상에서 발견된 독성을 보인 용량보다 훨씬 적은 용량에서 시작하며 한 가지 용량만 시험을 하거나 독성을 보일 때까지 용량을 올리는 식이다. 워낙 적은 용량이기에 약효를 볼 가능성은 낮은 편이다. 항암신약의 경우 환자의 기대 수명이 짧을 수 있기 때문에 용량과 효과의 Trade-off는 항상 있다.

약 70%의 Phase I 약물들이 Phase II로 넘어간다고 한다.

D. 2상 임상시험 (Phase II) "Proof of Concept" "효과와 안정성"

2상은 안전성과 효과를 보기 위해 몇 가지 용량 혹은 용법을 시험해보며 약 몇백 명의 실제 환자를 대상으로 하는 임상시험이다. 대부분의 약물들의 효과는 2상에서 처음으로 보이게 된다. Phase IIa는 "Proof of Concept"으로 효과를 보기 위한 시험이 있고 Phase IIb는 알맞은 복용량을 찾기 위한 시험으로 나눠서 진행하는 경우도 있다.

Therapeutic Index (독성 보인 용량과 효과를 보인 용량과의 비율)로 위험도를 추정할 수 있다.

Phase III에서는 많은 환자들을 대상으로 시험을 해야 하고 비용이 아주 많이 필요함으로 Phase II 결과를 잘 분석하여 "Fail Fast"를 할 수 있는 것도 중요하다.

30-40%의 Phase II 약물들이 Phase III로 넘어간다고 한다.

E. 3상 임상시험 (Phase III) "Pivotal Trial" "효과 효과 효과"

3상은 2상까지 통과한 약물의 효과를 다른 약물 (주로 이전에 쓰이고 있던 치료 약물)과 비교를 하기 위한 임상이다. 이전 약물보다 더 좋은 효과를 보이지 않으면 당연히 시장에서 반길리 없다. 수백 명에서 수천 명이 참가하게 되는 대형 임상이다. 그만큼 비용도 천문학적으로 들게 된다.

어떤 경우 환자들의 예상 수명 그리고 질병의 진단율에 따라 임상시험의 크기와 기간을 정하는 건 쉬운 일이 아니다. 대부분의 신약 개발 비용은 3상 시험이라고 말해도 과언이 아니다.

최근 들어 Surrogate endpoints라는 이름으로 환자의 생존 'overall survival (os)'까지가 아닌 무증상 진행 기간 'progression free survival (pfs)'같은 중간 평가 지수로 임상의 메트릭을 정하기도 한다. 이는 임상의 비용을 줄여줄 뿐만 아니라 제약회사들의 incentive도 늘려준다. 하지만 pfs 같은 중간 지수로 평가하였을 때 os가 지나고 보니 기존 약품에 비해 못 늘리는 경우가 있다. 그래서 최종 평가지수로 os와 pfs는 항상 논란을 일으켜왔다.

임상시험의 디자인 (질병, 환자수, 임상 사이트, 1차 평가지수 등)에 따라 어느 질병의 적응증을 받을지가 결정됨으로 제약회사의 미래 수익은 임상시험 시작 전부터 어느 정도 예측이 가능하다.

1/2/3상 임상은 대략적으로 5-7년이 걸린다. 항암신약에서는 점점 이 기간이 짧아지는 편이다.

3. 약물의 상용화 (Drug Commercialization)

전임상/임상 연구의 결과들이 괜찮다면 FDA에게 New Drug Application (NDA)를 제출한다. 제출하고 안 하고는 제약사의 결정이다. 리뷰 기간은 약 6-10개월이다.

어떠한 질병들은 환자수가 적거나 더 많은 약물들이 필요하기에 미국 FDA는 fast-track designation, breakthrough therapy designation, an accelerated paproval pathway, priotiy, review designation 등 여러 가지 제대로 제약회사들에게 인센티브를 제공한다. 이러한 제도들은 FDA의 리뷰 기간 그리고 사용화 되는 데 필요한 절차를 조금 더 간단하게 해 준다. 이 제도들에 관해서는 따로 포스팅을 하려고 한다.

미국의 경우 FDA의 결정에 따라 약물의 장기적 효과 / 안전성을 평가하기 위해 Phase IV 시험을 하기도 한다.