암세포야, 너 왜 그래?
암세포의 특성과 미세환경(Tumor Micro-environment)
우리 몸의 정상적인 세포와 조직들은 온몸을 위하며 온몸의 다른 부분과 조화를 이룬다. 물론 각 세포와 조직은 산소와 영양분을 공급받고 사용하여 자신의 생명 현상을 건강하게 유지하려고 한다. 하지만 이 모든 움직임의 결과는 전체 몸의 조화 가운데 있고 심지어 몸을 유지하고 발달시키기 위해 작동하고 있다. 이에 비해 암세포와 암조직은 자신의 생명현상의 유지를 위해서는 매우 활발하나 몸 전체에 유익이 되는 데는 관심이 없고 몸의 다른 세포와의 조화를 이루는 데에도 관심이 없다. 결과적으로 몸을 파괴하고 심지어 죽음에 이르게 한다.
암세포가 도대체 어떻게 정상 세포와 다르길래 이러한 현상이 일어나는 것일까? 최근 이 암세포와 조직에 대해 더 많은 의학 연구가 이루어지면서 그 차이점에 대해 더 잘 알게 되었다. 이번 글에서는 최신 의학 연구를 통해 밝혀진 암의 비빌에 대해 알아보도록 하자.
이전 글에서 언급하였던 것처럼 세포는 증식하고 성장하는 과정에서 우림 몸의 타 세포들과 지속적으로 소통하며 자신의 상태가 어떠해야 하는지 결정한다. 이에 관여하는 유전자를 전암유전자(前癌遺傳子- proto-oncogene)이라고 한다. 나는 이 용어에 대해 다소 의아한 생각이 들었는데 이 유전자들에 돌연변이나 어떤 문제가 생겨 암유전자(oncogene)가 되기 때문에 그리 명명한 것일텐데, 그렇지 않은 정상 유전자에게 왜 암유전자란 단어의 낙인을 찍어놓았단 말인가?
어찌 되었든 이온화 방사선 (Ionizing radiation), 흡연 시 발생하는 벤조피렌 같은 화학발암물질 (chemical carcinogens), B형 간염 같은 바이러스나, 자외선(UV-B)과 같은 비이온화 방사선이나 만성염증에서 기인하는 산화적 스트레스를 유발하는 물질들 (reactive oxygen species:ROS) 또는 복제 오류 및 유전적 불안정성 등의 이유로 인하여 이 proto-oncogene이 암유전자로 전환되게 되면서 문제는 시작된다. 이러한 proto-oncogene은 자동차 가속기 페달에 종종 비유되어 세포증식과 성장의 외부의 신호가 있을 경우 수용체가 활성화되어야만 돌아가고 신호가 없으면 자연히 중단되는 시스템인데 암유전자가 발현되면 가속기 페달이 계속 밟아지는 것과 같은 상태가 되어 세포는 좌우 고려하지 않고 증식하게 된다. 또한 정상 세포에서는 가속 페달과는 반대로 성장과 세포 증식의 속도를 조절하는 브레이크 페달도 있는데 세포가 정해진 시기에 자연히 스러지도록 세포자멸사 (아포프토시스- apoptosis) 시키는 기전이 역할도 하는 암억제 유전자(tumor suppressor gene)이다. 이 유전자에 이상이 생겨도 암이 발생할 수 있게 된다.
Hanahan(Cancer Discov 2022;12:31–46)이 2011년 'Cell'이란 학술지에 게재하였던 그의 저서의 후속 review문헌으로 "암의 특징: 새로운 차원 (Hallmarks of cancer: new dimensions)"이란 제목으로 발표한 의학 문헌에서 비교적 앞서 제시한 질문에 대한 최신 의학적 답변을 잘 정리하여 말해주고 있는데, 악성 종양을 형성하고 진행하는 데 필수적인 총 아홉 가지 특성에 대해 언급한다.
그중 하나는 지속적인 증식 신호 유지 (sustaining proliferative signaling) 능력인데, 정상 세포는 증식 신호의 통제하에 엄격하게 제한받지만, 암세포는 자체적으로 증식 신호를 만들거나 비정상적으로 활성화시켜 끊임없이 분열한다는 것이다. 세포의 증식은 세포 외부에서 성장 인자(growth factor)를 통한 신호가 오면 세포 표면에 있는 수용체에 결합해 소통이 시작되고 이런 신호가 없으면 휴지기에 들어가 더 이상 세포 분열을 하지 않아 증식이 일어나지 않는데 암세포는 스스로 계속 '분열하라'는 신호를 만들어내거나, HER2 과발현 된 유방암과 같이 증식 신호에 대해 수용체를 비정상적으로 수를 늘려 그 자극을 증폭/활성화하여 이 제동 장치를 해제하거나 EGFR 변이가 발생한 폐암에서 처럼 수용체 자체가 돌연변이로 인해 고장 나서 신호가 없는데도 계속 켜져 있는 상태로 인식되어 세포가 증식하게 한다. 또는 Ras, Raf, PI3K 등 하위 신호전달 단백질이 돌연변이로 내부 신호가 영구 활성화된 고정된 효과를 내어 계속 암세포가 증식한다.
그 기전 중 한 가지를 예를 들어 보자. Ras는 세포 증식 신호 경로에서 일종의 마스터 스위치 역할을 한다. 정상 세포에서는 신호가 있을 때만 잠시 켜지고, 신호가 사라지면 곧바로 꺼지도록 설계되어 있다. 적외선 감지 혹은 동작 감지 조명 장치를 생각해 보자. 센서에 감지된 신호가 올 때 일정기간 조명기구를 켜서 방안을 밝히는데 이 센서가 고장이 나서 어떤 움직임도 없는데 항상 불이 들어오게 하는 것과 같다고나 할까? 암세포에서는 Ras 유전자에 돌연변이가 발생하면, 이 스위치가 영구적으로 고정되어 세포는 외부 신호와 관계없이 "분열하라!"는 명령이 내려진 줄 알게 되고 세포는 끊임없이 증식하게 된다. 이러한 Ras 돌연변이는 모든 암에서 생기는 것은 아니지만 사람에서 발생하는 암의 약 30%에서 발견되며, 특히 췌장암(90%), 결장암, 폐암 등 여러 주요 암에서 핵심적인 병태 생리기전을 갖게 된다.
이러한 암의 특성을 활용하여 암의 치료제가 개발되기도 하였는데 이 특성을 공략하는 것이 바로 표적 치료제(targeted therapy) 개발의 핵심이다. 수용체를 차단하는 HER2 표적 치료제 트라스투주맙(허셉틴), EGFR 변이 폐암에 쓰는 EGFR tyrosine kinase inhibitor (예: Osimertinib), BRAF V600E 변이 흑색종에 쓰는 BRAF inhibitor (예: Vemurafenib), 신호전달 억제제 → MEK inhibitor, Raf inhibitor(BRAF V600E 표적), 치료제 개발에 난항을 겪어 왔던 Ras 유전자 돌연변이에 대해서도 최근 KRAS G12C 억제제(예: Sotorasib, Adagrasib)가 임상에 적용되어 최신 치료법으로 떠오르고 있다.
지속적인 증식 신호 유지 특성에 관한 이번 글 초안을 읽고 Gemini가 그림. RAS 암유전자발현으로 RAS가 지속적으로 활성화되어 세포분열이 계속 되도록 하여 암이 발생한다.그 외에도 여러 암세포 자체의 특성이 있지만 이는 암세포란 씨에 관한 관점이고, 암에 대한 연구가 거듭됨에 따라, 이것만이 아닌 암세포가 그 침습성과 주변 전이등을 위해서는 정상세포들을 끌어들여 리모델링하여 자신의 생존에 조력자로 만들고, 자신을 공격하는 면역체계는 억제하는 쪽으로 향하게 유도하여 자신의 생존에 유리한 생태계를 만들어 나간다는 것을 알게 되었다. 이렇게 암이 자신의 생존을 위한 생태계를 만들어 나가는 것을 종양미세환경(tumor microenvironment: TME)라고 한다.
종양 미세환경을 형성해 나가는 과정은 매우 복잡하고 정교한데, 이에 대한 공부를 하면서 2차 세계대전 때 나치가 떠올랐다. 주변 사람들에게 자신의 사상을 전파하여 자신을 지지하는 핵심층을 불러 모으고 대중을 선동하여 자신들에 대한 호감을 갖게 하고 지지층의 강력한 지원으로 무소불위의 권력을 받은 뒤 누구도 건드릴 수 없는 막강한 세력을 형성해 나가는 히틀러와 그와 함께한 핵심인물들 말이다.
암세포가 TME를 형성하는 몇 가지 주요 항목들을 살펴보도록 하자. 암세포는 PD-L1이라는 단백질을 세포 표면에 내보낸다. 이 물질은 원래라면 암세포를 공격했을 세포독성 T세포(면역세포)의 활동을 방해해, 결국 암세포가 면역 체계의 감시를 피해 살아남게 만든다. 이 과정을 ‘면역관문(immune checkpoint)’이라는 체계를 통해 설명할 수 있다. ‘면역관문’이라는 말은 다소 낯설게 느껴질 수 있는데, 면역(免疫)이란 우리 몸을 병원균이나 이물질 같은 외부 침입자로부터 지켜내는 방어 기전이고, 관문(關門)은 ‘관(關)’이 빗장을, ‘문(門)’이 드나드는 통로로 즉, ‘면역관문’은 면역세포의 작동을 문처럼 여닫으며 조절하는 장치를 비유적으로 표현한 말이다. 이 시스템의 본래 목적은 면역 반응이 지나치게 과열되는 것을 막는 데 있다. 우리 몸의 면역세포가 너무 활발해지면, 때로는 적이 아닌 자기 세포를 공격하여 자가면역 질환을 일으킬 수 있기 때문이다. 면역관문은 이런 자가면역 반응을 방지하는 조절자 역할을 한다. 이전 글에서 언급한 바 있었던 것과 같이, 암세포는 이 면역의 브레이크 시스템을 역이용할 수도 있다. 암세포가 PD-L1이라는 단백질을 이용해 정상이라면 자신을 제거했을 면역세포의 공격을 피하게 되는 것이다.
이외에도 여러 케모카인(면역의 활성화 혹은 조절에 관여하는 세포가 만들어 분비하는 작은 단백질 물질들)을 분비하여 주로 면역을 억제할 수 있도록 조절될 수 있는 대식세포나 골수유래 억제 세포(MDSC: myeloid-derived suppressor cells) 같은 세포들을 불러 모으며 이들의 도움을 얻어 혈관들이 자라 들어오게 하거나 암에 대항하는데 중요한 NK 세포나 세포독성 T세포의 기능을 억제하며 전이의 기반을 다진다. 또한 종양 관련 섬유아세포를 활성화시키고 불러 모아 암 주위 세포 외 기질을 재구성하고, 암세포와 면역세포들의 기능에 영향을 주고 암전이에 도움을 주는 역할을 하게 한다. 종양과 연관된 골수유래 세포들 분비되는 EGF(epidermal growth factor), HGF(hepatocyte growth factor ), TGF-TGF-β와 같은 성장인자(growth factor)의 자극을 받아 다시 암세포는 증식(proliferation), 줄기세포 특성(stemness)을 부여받게 되는데 이는 자가복제능력, 분화능력을 스스로 갖게 되는 것을 말한다. 더 나가 제한을 벗어나 이동(migration)이 촉진되게 되는데 이런 모습을 보고 나치가 연상된다고 한 것이다.
사적 권력 욕심을 가진 사람들은 먼저 사회에 자신들이 공격받을 부분들에 대해 미리 사상적 선전을 통해 비난하지 못할 관점과 생각, 관념들을 뿌려 놓는다. 그렇게 자신들의 활동을 정당화하고, 또한 자신들을 공격할 수 있는 상대편에 대해서는 그들을 꼼짝 못 하게 할, 그것이 편협햐고 부분적인 관점이라 할지라도, 논리나 이론으로 그들의 움직임을 묶어 버린다. 어느 정도 그런 분위기가 형성되면 그들은 전면적으로 선동하여 자신의 지지 세력을 결집시킨다. 정상적이고 순진한 사회 구성원조차 그것이 몸을 파괴하는 일인지 알지도 못하고 이 사적 야심을 가진 존재에 동조하고 심지어 그들을 지지하면 권력을 주는데 찬성을 하게 된다. 그렇게 권력을 일단 얻게 되면 그들은 막강한 통제받지 않는 권력강화 작업을 하고 반대세력을 어떤 명분이든 붙여 멸하여 무소불위의 권력을 갖게 된다. 한 사회, 한 나라도 그렇게 치우친 이념이나 사상으로 치장한 사적 이익 집단인 존재들에 의해 잠식되어 멸망할 수도 있다. 민주주의가 우민화될 때 자신들의 이익을 추구하려는 소수의 교활한 집단이 사회 전체를 장악하는 강력한 집단으로 발전될 수 있다는 인류 역사를 기억해야 한다.
재구성된 암세포 주위의 세포외기질은 단순 물리적 지지 구조물이 아니라, 항암제가 암세포에 적절하게 도달하는 것을 방해하며 암세포의 침습, 성장, 전이를 적극적으로 돕는 동적인 신호 전달 플랫폼의 성격을 띠게 되는데 세포외기질의 물리적 강성 증가는 암세포 표면에 주변환경이 뻣뻣해졌다는 신호를 주게 되고 이는 Integrin(인테그린) 수용체를 활성화하여 세포내 신호전달을 통해 암세포로 하여금 줄기세포 특성과 침습 관련 유전자 (CTGF, CYR61등)의 발현을 유도하여 암세포의 공격성을 급속도로 높이게 된다. 단단한 세포 외 기질이 암세포를 제한할 줄 알았더니 오히려 암세포를 더 공격적으로 만든 셈이다.
암세포의 무분별한 증식으로 혈관이 새로이 생성되어 그 필요를 채워주는 속도보다 훨씬 빠르게 증식하고 또한 새롭게 생긴 혈관도 다소 엉성하고 구불구불하고 누수가 심해 암세포 내부는 저산소증에 빠지게 되며 저산소 상태의 신호를 감지하는 HIF−1α(hypoxia inducible factor 1 alpha)가 활성화되어 VEGF를 더 많이 분비하게 만들고 상피-중간엽 전이 (EMT)를 유도하는 유전자 발현을 촉진하여 암세포의 이동성과 침습성을 높이며 저산소 상태는 p53과 같은 세포 사멸 (apoptosis) 경로를 억제하여 암세포의 생존율을 높이고, 항암 화학요법이나 방사선 치료에 대한 내성을 유발하는 역할을 하여 암세포에 유리한 환경을 제공하게 된다. HIF-1을 발견하고, 이 단백질이 저산소 상태에서 특정 유전자를 활성화시킴을 규명한 Gregg Semenza (Johns Hopkins University)는 “산소 감지 시스템(oxygen-sensing mechanism)”을 규명한 William Kaelin Jr. (Harvard, Dana-Farber Cancer Institute)와 Peter Ratcliffe (University of Oxford) 더불어 2019년 노벨생리의학상을 수상하였다.
이러한 저산소 상태와 더불어 암세포는 심지어 산소가 충분하더라도 포도당을 젖산으로 분해하는 해당 과정(glycolysis)을 통해 젖산을 생성하는 Warburg effect을 선호하는데 이러한 변형된 대사 활동의 결과로 젖산이 축적되어 종양미세환경은 pH가 낮아져 산성을 띠게 되며 낮은 pH의 산성 환경은 CD8+ T 세포와 같은 항종양 면역 세포의 기능을 직접적으로 약화시키고 면역 억제 세포 종양연관 대식세포(TAMs)나 , MDSCs의 활성을 촉진시켜서 면역 억제 상태를 악화시킨다.
또한 기가 막힌 것은 세포 대 세포를 통한 일련의 작업 외에도 암세포와 그 지지세포가 된 주변세포들은 종양 화물(cargo)을 적재한 세포 외 소포(extracellular vesicles:EVs)를 송부해 우리 몸의 타 조직에 암세포가 전이되어 정착할 환경을 미리 조성해 놓는 일을 꾸민다. 이 소포의 포장지는 세포막과 유사한 인지질 이중구종인데 특정 성분이 선별적으로 포함되어 방출된다. PD-L1, FasL, TGF-β, miRNA-21, 각종 유전물질 등 면역억제/전이 촉진 인자를 선택적으로 실어 보내는데, 궁금한 것은 도착지는 어떻게 지정될까? EVs는 표면에 특정 인테그린 (integrin) 단백질과 같은 물질이 이 소포를 받을 장기를 결정하여 보내지게 된다. 종양의 종류에 따라 EVs의 인테그린 패턴이 다르며, 이 패턴에 따라 폐, 간, 뼈, 뇌 등 특정 장기로 전이가 결정된다. 예를 들어, 폐 전이를 유도하는 EVs는 integrin α6β4 또는 α6β1을, 간 전이를 유도하는 EVs는 integrin αvβ5를 발현하는 경향이 있다. EV의 인테그린은 특정 장기의 세포와 결합하는 일종의 "우편번호(zip code)" 역할하는 셈이다.
이렇게 배달된 소포 속의 내용물들은 도착지의 장기 내의 정상 상주 세포(내피 세포, 섬유아세포, 상주 면역 세포)를 변화시키며, 세포 외 기질도 재구성이 일어나고 섬유결합소(fibronectin)와 같은 물질이 침착되어 암세포가 부착하기 좋은 교두보를 마련한다. 또한 소포 내 포함되었던 G-CSF, VEGF-A와 같은 사이토카인은 골수를 자극하여 면역억제 기능을 가진 골수 유래 억제 세포 MDSCs나 종양 관련 대식세포의 전구체를 해당 장기로 유인하여 자신에 유리한 환경을 강화한다. 이에 따라 혈류를 통해 도착한 파종암세포(disseminated tumor cells)는 이미 소포 내용물질들에 의해 면역 감시가 약화되고 영양 및 세포외기질 환경이 최적화된 비옥한 토양에 쉽게 정착하고 증식할 수 있어 전이 병소를 형성하게 된다.
점령지에 미리 자신들의 편을 포섭하여 본대가 도착하였을 때 저항을 최소화고 신속히 점령지를 확보하는 전술을 쓰는 셈이 된다. 이쯤해서, 우리 몸의 세포 단위에서 일어나는 일을 보았으면 이 일들이 우리 인간 사회에서 일어나는 일의 축소판 이상이란 생각이 들지 않는가?
생존 및 증식 지원
이제 이 교활한 암에 대한 반격 작전이 어떻게 이루어지고 있는지 보도록 하자. 의학의 발전으로 암세포의 행태가 점차 만천하에 드러나게 되면서 의학자들은 수많은 연구를 통해 이러한 암에 대한 대항 전략을 들과 전략 무기들을 하나씩 하나씩 도입해 왔다. 먼저 면역관문을 이용해 면역을 억제하는 암세포의 전략은 면역관문 억제제의 개발에 의해 반격을 당하기 시작하였다. 비소세포암, 흑색종, 두경부암 등에 Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Durvalumab과 같은 약제들이 개발되어 사용되며 이제는 암치료의 주축을 이루게 되었다. 이에 대해서는 "잠깐만, 세포검문이 있겠습니다"란 이전 글에서 설명한 적이 있으니 궁금하신 분들은 읽어 보시길 바란다. 또한 혈관 생성 억제제(anti-angiogenic inhibitors)를 개발하여 혈관 생성에 중요한 역할을 하는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 표적으로 하는 항-VEGF 요법을 개발하여 전이성 대장암 등의 치료에 큰 역할을 하는 Bevacizumab, Aflibercept, Ramucirumab 같은 약제들이 개발되어 사용되고 있다. 그 외에도 암 관련 섬유아세포(CAF)를 표적으로 하는 신규 치료 전략, TME 편집 및 면역 억제 환경 극복 전략들이 시도되고 임상시험 중에 있어 새로운 암치료제로 도입될 예정에 있다. 또한 암세포가 분비하여 원격지로 보낸 소포(EVs)를 이용한 암 진단 (tumor marker) 및 치료제 개발도 종양학 분야에서 뜨거운 연구 분야 중 하나이며 이미 전립샘암의 악성도 진단 관련 EV 기반 진단 마커는 임상에 도입되기도 하여 상용화되었다.
마지막으로 종양 미세환경 관련 생활습관 개선의 대응 전략에 대해 살펴보면서 이 글을 마무리하도록 하자. 지중해식, 채식 기반의 음식을 강화하고 가공육·당분은 제한하며 폴리페놀·섬유질을 적절히 먹음으로 만성적 염증을 감소시키고, 종양 관련섬유아세포(CAF)를 억제하며, 항암 면역세포를 활성화시킬 필요가 있다. 또한 충분한 유산소운동을 근력운동과 병행하여 혈류·산소 공급을 개선하고, 면역세포 침투를 증가시켜 암에 유리한 미세환경에 변화를 주어야 한다. 체성분에 대해서도 관리하여 BMI가 25를 넘지 않고, 내장지방을 감소시켜 대사성 염증을 완화시킨다. 만성 스트레스는 교감신경을 활성화시켜 종양 관련섬유아세포(CAF)를 활성시키고, VEGF 발현, 혈관신생(angiogenesis)을 촉진하며 반대로 명상, 심호흡, 규칙적인 수면은 이 기전을 억제함으로 이전 글에서 언급한 것처럼 마음에 평온과 기쁨이 넘치는 생활을 추구할 필요가 있다. 흡연은 TME 내 산화 스트레스 증가, DNA 손상뿐 아니라, CAF 활성화를 촉진해 섬유화성 TME를 형성하므로 금연은 필수적이며 음주는 항암면역을 저하시켜 면역관문억제제의 효과를 감소시키므로 멀리해야 할 항목이다. 이 내용들은 이전 암을 예방하는 생활습관과 일치하는 것이니 건강한 생활습관을 갖는 것이 암의 예방과 치료에 도움을 준다는 것을 마음에 꼭 새겨두자.
식, 채식 반, 가공육·당분 제한, 폴리페놀·섬유질 충분히
이것은 몸 안에서 분열이 없이 오히려 지체(부분)들이 서로를 동일하게 돌보도록 하시려는 것입니다. 한 지체(부분)가 고통을 당하면 모든 지체가 함께 고통을 당하고, 한 지체가 영광을 받으면 모든 지체가 함께 기뻐합니다. 여러분이 곧 그리스도의 몸이며, 여러분 각 사람은 그 지체(부분)들입니다. 고린도전서 1:25-27
감사의 글: 전 한국보건의료연구원원장이시며 대한민국한림원원장을 역임하신 임태환교수님께서 세심하게 감수해주셔서 감사의 말씀을 올린다.
